Sobrino de Antonio Sangallo el Viejo y Giuliano Sangallo, con quienes comenzó su formación. Se convirtió en el principal arquitecto del Alto Renacimiento romano durante dos décadas, tras la muerte de Rafael. Llegó Roma en 1503 junto a su tío Giulio. Empezó como delineante y trabajó para Bramante entre 1506 y 1514. A partir de 1516 fue ayudante de Rafael, arquitecto de San Pedro del Vaticano y se le encargó reforzar la obra de Bramante. Añadió a la cruz griega una enorme fachada entre dos torres que formaban un cuerpo semiexento, conectado al cuerpo de la basílica por medio de un pórtico. La cúpula hemisférica uniforme de Bramante estaba separada en dos columnatas independientes y coronada por una linterna períptera. Desde 1515 fue el arquitecto del Cardenal Alejandro Farnesio, futuro Paulo III. Entre los años 1538 y 1546 fue sucesivamente colaborador y director de las obras de San Pedro. Tras su muerte le sucedió Miguel Ángel, quien modificó el esquema de Sangallo y mandó demoler las partes que ya se habían construido. Trabajó también como ingeniero militar en las fortificaciones de Roma.

Obras principales:
Palazzo Baldassini, Roma (1515 – 1519)
Palazzo Farnese, Roma (1515 - 1546; terminado después de 1546 por Miguel Ángel): la fachada es ástila –sin columnas ni pilastras- y los muros son lisos, a excepción de las molduras corridas que separan los pisos y los esquinales que se combinan para reforzar la horizontalidad. Aparece un nuevo tipo de ventana en forma de edículo o tabernáculo, con guanición de columnas, entablamento y frontón, que ya había sido utilizado por Rafael en el Palacio Pandolfini de Florencia. El patio presenta dos pisos de arcadas encuadradas en un sistema adintelado, dórico en el piso bajo y jónico en el primero, inspirados en el Teatro Marcello y el Coliseo.
Palazzo Ferratini, Amelia (1518 – 1527)
Santa Maria di Loreto, Roma (1520 – 1530)
Palazzetto Regis ai Baullari, Roma (1522 – 1527)
Zecca, Roma (1525 – 1527)
Sala Reggia y Capilla Paolina, San Pedro del Vaticano (1540 – 1546)
Palazzo Sacchetti, Roma (1543 - 1546)
Fortificaciones de Borgo Vaticano y Porta Santo Spirito, Roma (1543 – 1546)