FACULTADES DE CIENCIAS Y FARMACIA

Acrónimo un

Universidad de Navarra
 DEPARTAMENTO DE QUíMICA ORGáNICA Y FARMACéUTICA
 

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Asignatura: INTRODUCCIÓN A LA MODELIZACIÓN MOLECULAR [2008/09]
 

Contenido

Programa

Objetivos

Se pretende que el alumno conozca las posibilidades que las herramientas informáticas englobadas bajo la denominación de técnicas de modelización molecular ofrecen, para avanzar en el conocimiento de la estructura tridimensional de las moléculas y las propiedades de las mismas que de ella se derivan.

Metodología

La metodología de la asignatura combina las clases teóricas impartidas mediante lección magistral con presentaciones de ordenador y conexión a Internet, con las sesiones prácticas con ordenador y software necesario en las aulas del CTI.

Contenidos
Teoría

Tema 1
. Introducción. Modelización Molecular Definición y justificación. Modelos moleculares y visualización de moléculas.
Tema 2. Mecánica Molecular (MM) y Campos de Fuerza (FF). Mecánica Cuántica (QM). Construcción de modelos por mecánica molecular. Concepto de energía potencial o estérica. Los campos de fuerza: definición, propiedades calculables, funciones de potencial, parametrización, tipos atómicos, clasificación, elección. Propiedades y condiciones del modelo inicial. La ecuación de Schrödinger. El Hamiltoniano molecular. Aproximación de Born-Oppenheimer. La función de onda. Cálculos "Ab Initio": Métodos semiempíricos. Comparación de distintos métodos.
Tema 3. Optimización de la geometría. Minimización Energética. Métodos de primera derivada. Métodos de segunda derivada. Métodos que no utilizan derivadas..
Tema 4. Exploración del Espacio conformacional: Búsqueda Sistemática y Dinámica Molecular El espacio conformacional. La importancia de su exploración para la obtención de modelos moleculares. Métodos para la generación de conformaciones: la búsqueda sistemática; los métodos estocásticos; la dinámica molecular. Los métodos de evaluación energética de las conformaciones. El criterio de finalización. La dinámica molecular: definición y fundamentos teóricos aplicables. Los algoritmos de integración. Factores a considerar en la construcción del modelo: tipo de campo de fuerza elegido, la posibilidad de ionización, las condiciones del entorno. La interacción y su tratamiento. Ejemplos. La trayectoria. Metodología de las simulaciones: condiciones iniciales; equilibrado del sistema; condiciones del desarrollo; análisis de la trayectoria resultante.
Tema 5. Metodología de estudios computacionales. Creación del modelo inicial: Las bases de datos como fuente de información para la creación de modelos moleculares, tipos y métodos de búsqueda, transferencia y empleo de datos, manejo de información. Aplicación de técnicas informáticas a la elaboración del sistema final. Selección y cálculo de propiedades de interés para cada caso.
Tema 6. Diseño de fármacos asistido por ordenador. El diseño de nuevos compuestos orgánicos con actividad biológica como ejemplo de técnicas informáticas aplicadas. La complementariedad compuesto- diana biológica como punto de partida para el diseño de nuevos fármacos. Concepto de farmacóforo. Identificación por métodos directo, indirecto y mixto. Análisis de un farmacóforo como instrumento de la química farmacéutica aplicada al diseño de fármacos.
Tema 7. Establecimiento de relaciones estructura molecular- propiedades fisico-químicas. Descriptores electrónicos, estéricos e hidrofóbicos. Relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) y estructura-afinidad (SAFIR) como ejemplo de técnicas informáticas aplicadas Los descriptores biológicos. Estrategias QSAR: método de Hansch, de Free-Wilson, de Fujita y Ban. Diseño dirigido por QSAR ó SAFIR. Ejemplos prácticos. Los métodos semicuantitativos. Los parámetros obtenidos por los cálculos de MM y MC en el establecimiento de las relaciones estructura-actividad: el QSAR tridimensional.


Sesiones teorico-prácticas

1. Introducción al programa Hyperchem.
2. Construcción de modelos tridimensionales de moléculas orgánicas y biopolímeros, por distintos campos de fuerza de mecánica molecular. Evaluación de sus propiedades: geometría, energía. Algoritmos de optimzación geométricaen la mecánica molecular. Desarrollo de un protocolo de optimización..
3. Construcción de modelos tridimensionales por métodos de Mecánica Cuántica Semiempíricos y Ab initio. Algoritmos de optimización geométrica en mecámica cuántica. Desarrollo de un protocolo de optimización.Evaluación de sus propiedades: calor de formación, cargas, densidad electrónica, potencial electrostático molecular, orbitales moleculares, espectro vibracional, espectro electrónico, entre otras.
4. Manejo de datos, generación de informes, búsqueda de información complementaria en bases de datos de uso público..
5. Exploración del Espacio Conformacional. Búsqueda Sistemática y Dinámica Molecular. La conformación bioactiva.
6. Relaciones estructura-actividad: determinación de parámetros QSAR clásico y QSAR-3D. Aplicación de QSAR y QSAR-3D al diseño de entidades moleculares con actividad objetivo.
7. Diseño Indirecto: aplicación al diseño y estudio de amidas. Ejemplos de relaciones estructura-actividad y QSAR-3D. Relaciones estructura-actividad de análogos de fluoxetina: selección y optimización de un compuesto líder..
8. Diseño Directo de Fármacos: ejemplo de diseño basado en la estructura de distintos inhibidores de la proteasa del VIH-1.de fármacos por aplicación de métodos directo e indirecto.
9. Introducción al manejo de la base de datos Brookhaven Protein DataBank y las herramientas en ella implementadas. Visualización y análisis empleando HyperChem. Aplicación al análisis de la estructura del colágeno: de colágeno a tropocolágeno. Análisis de residuos y mutaciones. Aplicaciónal diseño de fármacos inhibidores de la enzima reverso-transcriptasa del virus VIH-1.

Evaluación
La evaluación se orientará a valorar su capacidad de resolución de los casos prácticos, la interpretación y manejo de datos obtenidos por las técnicas aplicadas, así como la capacidad de aplicación de los conocimientos teóricos en los que se basan, mediante un examen.
Bibliografía
3D QSAR in drug design: Vol. 1 : Theory, methods and applications. Edited by Hugo Kubinyi. Leiden : ESCOM, 1993

3D QSAR in drug design: Vol. 2 : Ligand-protein interactions and molecular similarity. Edited by Hugo Kubinyi, Gerd Folkers, Yvonne C. Martin. Dordrecht : Kluwer-Escom, 1998

3D QSAR in drug design: Vol. 3 : Recent advances. Edited by Hugo Kubinyi, Gerd Folkers, Yvonne C. Martin. Dordrecht : Kluwer-Escom, 1998

QSAR : hansch analysis and related approaches. HugoKubinyi. Weinheim. VCH, 1993

Encyclopedia of computational chemistry. Editor-in-chief Paul von Ragué Schleyer. Wiley & Sons, 1998

Presentaciones y articulos científicos


 

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