FACULTADES DE CIENCIAS Universidad de NavarraOpenCourseWare
  DEPARTAMENTO DE GENéTICA
  Asignatura: Human Molecular Genetics
 

Tema 6.1 Características generales de las mutaciones

Ya se ha mencionado que el genoma humano está sujeto a variación genética y que esta capacidad de introducir modificaciones genéticas heredables supone una ventaja para la especie, al permitir la adaptación a condiciones ambientales cambiantes. Sin embargo, la existencia de una tasa mutacional basal tiene el peligro de introducir cambios genéticos deletéreos en un individuo o una familia concreta, provocando enfermedades heredables. Por tanto, de modo general podemos decir que la presencia de mutaciones en una población está sujeta al juego entre la tasa mutacional basal (la velocidad a la que se producen nuevas mutaciones en la línea germinal de esa población) y la presión selectiva frente a cada una de las mutaciones, de forma que aquellas mutaciones que sean muy agresivas no se extenderán al resto de la población tan rápidamente como mutaciones con efectos fenotípicos más leves. Por ejemplo, ya hemos visto en otro capítulo que las aberraciones cromosómicas (trisomías, monosomías, etc) son raras pero casi siempre patogénicas, mientras que los polimorfismos de secuencia —variantes alélicas que no causan ninguna enfermedad— son mucho más frecuentes. En cierto modo, lo mismo sucede con los distintos tipos de mutaciones: aquellas que provocan alteraciones graves del producto proteico suelen ser menos frecuentes por estar sometidas a una fuerte presión selectiva en su contra.

Antes de estudiar todos los posibles tipos de mutaciones, será de gran utilidad recordar la estructura y procesamiento de un gen típico, porque esto nos ayudará a comprender cómo se clasifican y sus efectos. Como apreciamos en la siguiente figura, en un gen podemos distinguir (en el ADN genómico) una región 5' no-traducida (desde el inicio de la transcripción hasta el ATG que señala el inicio de la traducción), exones separados por intrones (que contienen las secuencias consenso de ayuste GT-AG), el codón de terminación (TAA en la figura) y la región 3' no traducida, que incluye la señal de poliadenilación (AATAAA). La transcripción del gen y la posterior maduración del transcrito primario dan como resultado el ARNm maduro, que después es traducido en la proteína correspondiente. En general, los distintos tipos de mutaciones que se encuentran en un gen pueden ser tanto mutaciones simples (deleciones, inserciones o substituciones que afectan a un nucleótido o a unas pocas bases) o reordenamientos grandes (deleciones parciales o reordenamientos que dan lugar a duplicaciones o deleciones del gen).

Figura 6.1 Se muestra un gen con cuatro exones (rectángulos coloreados), el ARNm generado por el proceso de ayuste y la proteína final (línea naranja). La flecha horizontal de la parte superior representa una posible deleción del gen, que incluya varios exones. Las flechas azules representan posibles mutaciones de las regiones codificantes, que afectan al codón de inicio (ATG), al codón de parada (TAA), a la señal de poliadenilación (AATAAA) o a codones codificantes de aminoácidos. De estos últimos, se presenta una mutación que crea un codón de parada (STOP) y otra mutación que provoca un cambio de aminoácido en la proteína (Leucina por Prolina en posición 166). Las flechas de color naranja representan mutaciones que destruyen alguna de las secuencias de ayuste (GT/AG).

Las substituciones simples de un nucleótido por otro se denominan transiciones ó transversiones, según provoquen el cambio de purina por purina ó pirimidina por pirimidina (transiciones), o el cambio de una purina por pirimidina ó viceversa (transversiones). En el esquema adjunto, las tra??nsiciones se representan por flechas moradas y las transversiones por flechas verdes. Como puede apreciarse en la imagen, las transversiones deberían ser el doble de frecuentes que las transiciones (8 posibles transversiones por 4 posibles transiciones). En cambio, al analizar las mutaciones presentes en enfermedades humanas encontramos que las transiciones son más frecuentes. Esto es debido a que —en general— las transiciones provocan una alteración menos severa del producto proteico, por lo que la presión selectiva contra ellas es menor. Además, el dinucleótido CpG suele estar metilado en la citosina, y la des-aminación espontánea de una metil-citosina da lugar a una transición del tipo C?T. Como este cambio tiene lugar con relativa frecuencia en el genoma de mamíferos, esto también contribuye a la alta frecuencia de transiciones que se observa en estas especies.

Nomenclatura general de mutaciones: Llegados a este punto, interesa estudiar la nomenclatura recomendada para describir los distintos tipos de mutaciones que hemos visto hasta ahora. Aunque las recomendaciones van cambiando con el paso de los años, a continuación se resumen las reglas principales:

1. Describir la mutación utilizando la numeración de nucleótidos de la secuencia genómica (g.) o del ADNc (c.) o la numeración de la secuencia de aminoácidos, según los casos. Siempre la Adenina del codón de iniciación ATG se toma como posición +1, por lo que el nucleótido anterior es la posición -1.

2. Describir las substituciones de nucleótidos según el esquema general:

Intervalo + secuencia antigua + tipo de cambio + secuencia nueva.

Utilizar una flecha ó el signo ">" para las sustituciones, "del" para deleciones, "ins" para inserciones. Los rangos se indican con guión bajo (de subrayado) para evitar confusiones con el signo negativo. Las combinaciones de dos o más alteraciones se separan con el signo + y se incluyen en corchetes. Algunos ejemplos:

g.12T>A (Cambio de timina por adenina en el nucleótido 12 de la secuencia genómica)

[6T>C + 13_14del] (Dos cambios en el mismo alelo)

[6T>C] + [13_14del] (Dos mutaciones, una en cada alelo)

14-15insT (Inserción de timina entre dos nucleótidos)

112_117delAGGTCAinsTG (Inserción de TG en vez de AGGTCA, también se podría indicar como 112_117>TG)

3. En repeticiones en tandem, se asigna por convenio el cambio a la última repetición (la que ocupa una posíción más 3’): por ejemplo, la deleción de un dinucleótido TG en la secuencia ACTGTGTGCC (siendo A el nucleótido 1991) se describiría como 1997-1998del (ó 1997-1998delTG).

4. La variabilidad en microsatélites se designa contando la posición de la primera repetición. Si la secuencia del ejemplo anterior fuese polimórfica, se designaría 1993(TG)3-22, para indicar que en posición 1993 comienza undinucleótido TG que se encuentra en la población repetido entre 3 y 22 veces.

5. En intrones (cuando no se conoce la secuencia genómica), se señala la posición dentro del intrón con referencia al exón más cercano (utilizando números positivos comenzando con la G de la secuencia de ayuste GT donante, y números negativos contando desde la G de la secuencia AG aceptora). Se puede usar tanto la sigla IVS como sinónimo de “intrón”, como la numeración correspondiente a la secuencia del ADNc. Ejemplos:

IVS3+1G>T ó c.621+1G>T (621 es el último nucleótido del exón 3, luego +1 es la G de la secuencia donante GT del intrón 3)

IVS6-5C>A ó c.1781-5C>A (1781 es el primer nucleótido del exón 7, luego –1 es la G de la secuencia aceptora AG del intrón 6, -2 es la A, y así sucesivamente hasta llegar a -5).

 

6. Para describir substituciones de aminoácidos, se indica el número del aminoácido y el cambio operado, considerando la metionina iniciadora como +1. Se sigue el esquema general aminoácido cambiado + rango + aminoácido nuevo.

Se recomienda usar el código de aminoácidos de una letra, aunque también puede utilizarse el de tres letras, empleando la letra X para indicar un codón de parada. Ejemplos:

R117H (la Arg en posición 117 pasa a His)

G542X (la Gly 542 se convierte en codón de parada)

T97del (deleción de la treonina 97) ó T97_C102del (deleción de los aminoácidos 97 a 102)

T97_W98insLK (inserción de leucina y lisina entre las posiciones 97 y 98, ocupadas por treonina y triptófano)


 
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