FACULTADES DE CIENCIAS Universidad de NavarraOpenCourseWare
 DEPARTAMENTO DE GENéTICA
  Asignatura: Human Molecular Genetics
 

Tema 12.4 Aplicaciones clínicas de la terapia génica.

Desde el caso de la niña Ashanti Da Silva, primer paciente de la historia tratado mediante terapia génica en 1989 por sufrir Inmunodeficiencia Combinada Severa (déficit del enzima adenosín-desaminasa), el número de ensayos clínicos llevados a cabo en todo el mundo ha aumentado rápidamente, de manera que en la actualidad hay varios miles de enfermos incluídos en protocolos clínicos de terapia génica. Como las estrategias utilizadas son variadísimas, a continuación se resumen las más utilizadas hasta el momento:

Terapia génica del cáncer: la estrategia más utilizada es, sin duda, la utilización de los llamados genes suicidas. Se trata de transferir a las células tumorales un gen que codifique una proteína capaz de activar un pro-fármaco inactivo a su forma activa. Es muy popular la utilización del gen de la timidín-kinasa del virus del Herpes Simplex (HSV-tk), que codifica una timidín-kinasa capaz de fosforilar el ganciclovir a ganciclovir-trifosfato. El ganciclovir tri-fosfato es la forma activa capaz de interferir con la replicación del ADN y provocar la muerte de las células que están dividiéndose activamente. Por tanto, si somos capaces de transferir el gen de la HSV-tk a las células de un tumor, que tienen una alta tasa replicativa, la administración sistémica de ganciclovir conseguirá matar selectivamente las células tumorales. Una ventaja añadida es el llamado efecto espectador (bystander), mediante el cual la timidín-kinasa producida en unas células puede pasar a las células vecinas, de forma que aunque no todas las células tumorales hayan incorporado el gen terapéutico, el efecto citotóxico es bastante homogéneo en todo el tumor. Esta estrategia se ha empleado en tumores cerebrales, usando vectores retrovirales para transducir sólo células tumorales (en división) pero no neuronas (que no se dividen). También se ha empleado con éxito en tumores hepáticos, usando en este caso vectores adenovirales.

Otra estrategia utilizada en terapia génica del cáncer se basa en la suplementación de las células malignas con genes supresores tumorales (p53, por ejemplo). Se ha utilizado también la transferencia al tumor de genes que inhiben la angiogénesis (endostatina, angiostatina, etc) para eliminar el tumor por falta de aporte vascular. Por último, una de las estrategias que han tenido más éxito y que ofrecen mejores perspectivas de futuro es la inmunopotenciación, es decir, favorecer la puesta en marcha de una respuesta inmune frente a las células tumorales. En este sentido, se han transferido los genes de gran variedad de citoquinas o moléculas inmunopotenciadoras (IL-2, IL-12, GM-CSF, IFN-g, TNFa, etc.) tanto a células tumorales como a células presentadoras de antígeno (células dendríticas), o bien se han transferido a las células tumorales los genes de moléculas co-estimuladoreas del complejo mayor de histocompatibildad (por ejemplo, B7.1) para favorecer la presentación de los antígenos tumorales.

El video de la Figura 12.17 muestra algunos ejemplos de utilización de terapia génica frente al cáncer.

Terapia génica de enfermedades hereditarias: la mayoría de las enfermedades metabólicas debidas a mutaciones inactivantes en genes que codifican proteínas con actividad biológica (un enzima, un factor de coagulación, una hormona, etc) pueden abordarse mediante una estrategia de suplementación génica que restaure los niveles de la proteína deficiente. Por ejemplo, se ha utilizado la transferencia génica al músculo para conseguir la producción local de distrofina en casos de distrofia muscular de Duchenne. De manera similar, se han transferido genes al músculo o al hígado para que estos órganos secreten al torrente circulatorio un factor que está ausente. En este sentido, ha tenido especial resonancia el éxito alcanzado con la transferencia mediada por virus adenoasociados del gen del factor IX de la coagulación al músculo esquelético, para producir niveles plasmáticos de este factor que puedan corregir los defectos en la coagulación que sufren animales hemofílicos. En los últimos años, hemos asistido a importantes avances en este campo, como la curación de dos niños con adrenoleucodistrofia, la restauración de la visión tricromática en monos daltónicos, la curación de un paciente adulto con talasemia, la reparación de una mutación causante de hemofilia mediante nucleasas de dedos de zinc, o la curación de 13 “niños burbuja”.

Inmunización frente a enfermedades infecciosas mediante transferencia génica, con el fin de que las células sinteticen péptidos inmunogénicos y estimulen al sistema inmune hasta eliminar el agente patógeno. Se están ensayando inmunizaciones génicas frente a virus (virus B y virus C de la hepatitis, virus de la gripe) u otros agentes, como el parásito de la malaria. Es bastante eficaz la inyección directa de un plásmido en músculo o la transferencia intradérmica mediante pistola génica. En general, la eficacia de estos tratamientos reside en la capacidad de producir localmente una proteína que sea liberada y capturada por macrófagos y otras células presentadoras de antígenos, que procesan esas proteínas a pequeños péptidos y los presentan con moléculas de clase II del sistema mayor de histocompatibilidad (MHC) para estimular las células CD4+ (linfocitos T helper). Además, si las células transfectadas expresan moléculas de clase I del MHC también podrán presentar los péptidos recién sintetizados y estimular células CD8+ (linfocitos T citotóxicos).

Tras más de 20 años de trabajo, la terapia génica está comenzando a demostrar su utilidad clínica en humanos, como se ha visto en los párrafos anteriores. De todas formas, aún será necesario esperar a los resultados de los ensayos clínicos que están en marcha en todo el mundo. En 2011 había 1714 ensayos clínicos activos, el 79% de ellos en fase I (estudio de toxicidad) ó fase I/II. El resto son ensayos en fase II (estudio de eficacia terapéutica) o en fase III, y dos están ya en fase IV. Las tablas siguientes, tomadas del sitio web del Journal of Gene Medicine, agrupan estos ensayos por tipos de enfermedad, vector o molécula terapéutica:





 

 
 
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