FACULTADES DE CIENCIAS Universidad de NavarraOpenCourseWare
 DEPARTAMENTO DE GENéTICA
  Asignatura: Human Molecular Genetics
 

Tema 11.6 Aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos genéticos.


En algunas situaciones, los riesgos de recurrencia calculados según los principios mendelianos pueden ser matizados y precisados por información adicional acerca de esa familia. Por este motivo, el consejo genético hace uso de la estadística bayesiana, derivada de la aplicación del teorema de Bayes. En su formulación general, el teorema de Bayes dice que:

 

Esto significa que la probabilidad de un suceso A cuando se verifica una condición B (eso se representa como "A sobre B") es igual a la probabilidad inicial del primer suceso, multiplicado por la probabilidad de que la condición B se verifique en presencia del suceso A, dividido por la probabilidad total de la condición B (que es el sumatorio de todos los posibles numeradores). Es decir, la probabilidad inicial ó teórica de un suceso cualquiera puede ser modificada si se cumple alguna condición que afecta a ese suceso, dependiendo de la probabilidad de esa condición y de la probabilidad de que cuando tal condición se cumple se vea afectado el suceso inicial. Este tipo de análisis estadístico tiene aplicación en muchos campos, pero en el caso concreto del consejo genético es especialmente útil en el cálculo de riesgos de recurrencia de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, en las que podemos incluir información de tipo condicional. También es posible incorporar los datos del diagnóstico molecular para matizar los riesgos de recurrencia calculados según los principios mendelianos, como veremos en algunos ejemplos.

Quizás el ejemplo más sencillo de cómo utilizar la información derivada de árboles genealógicos para modificar los riesgos iniciales sea el cálculo del riesgo de ser portador de una enfermedad autosómica recesiva. Como sabemos por los principios mendelianos, cualquier hermano o hermana de un afectado con una enfermedad autósomica recesiva, cuyos progenitores son portadores sanos, tiene una probabilidad inicial del 50% de ser portador sano, 25% de ser homocigoto sano y 25% de ser homocigoto enfermo. En cambio, puede darse el caso de que nos encontremos una familia en la uno de los hermanos es sano, y claramente no ha desarrollado la enfermedad. En ese individuo, lógicamente, podemos despreciar el 25% de probabilidad de ser enfermo, porque de hecho está sano. En efecto, sólo hay dos posibilidades de ser hermano sano de un afectado por una enfermedad autosómica recesiva: o ser portador (probabilidad inicial del 50%) o ser homocigoto sano (probabilidad inicial del 25%). De este 75% total, un 50% corresponde a la probabilidad de ser portador, luego el riesgo que tiene un hermano sano de ser portador de la enfermedad no es 50%, como inicialmente cabría suponer, sino realmente 2/3. Esto, que se comprende modo intuitivo, supone realmente una aplicación del teorema de Bayes. En efecto, la probabilidad (P) inicial de ser portador sano es ½ y de ser homocigoto sano es ¼, como acabamos de ver. Establecemos la condición ("si el individuo es SANO") y calculamos la probabilidad condicional para cada estado posible: en este caso, la probabilidad condicional es 1 (100%) siempre, ya que tanto un portador sano como un homocigoto sano son sanos. Si hacemos una tabla en la que indicamos las probabilidades bajo cada una de las dos posibles situaciones, obtenemos algo como lo que se muestra a continuación. Un individuo portador tiene una probabilidad inicial (a priori) del 50% de ser sano, y si cumple la condición de estar sano su probabilidad condicional (estar sano) es del 100% (P=1); lo mismo puede calcularse para un homocigoto sano (probabilidades inicial y condicional de ¼ y 1, respectivamente). A continuación se calcula la probabilidad combinada ó conjunta de que ambos sucesos tengan lugar a la vez, es decir, se multiplican la probabilidad inicial y la condicional. La probabilidad conjunta corresponde al término P(A) x P(B|A) de la ecuación anterior. Como vemos en la tabla, las probabilidades conjuntas son 1/2 y 1/4, respectivamente, para el caso de ser portador sano o de ser homocigoto sano:

 

 

  Portador Homocigoto (sano)
Inicial 1/2 1/4
Condicional ("si es sano") 1 1
Conjunta 1/2 1/4
Final 2/4 ÷ 3/4=2/3 1/3


La suma de todas las posibles probabilidades conjuntas (el sumatorio que está en el denominador de la ecuación) es, en nuestro caso, 3/4 (1/2 + 1/4). Por tanto, la probabilidad final se calcula hallando el cociente entre la probabilidad conjunta de cada situación y la suma de todas ellas. En nuestro ejemplo, la probabilidad final de que el hermano de un enfermo con una enfermedad autosómica recesiva sea portador de la misma, si es sano, es de (1/2) ÷ (3/4) = 2/3, y la probabilidad final de que sea homocigoto sano es 1/3. Como se puede ver, los riesgos no siempre son algo fijo, sino que en ocasiones pueden modificarse, a veces de manera sustancial, con la incorporación de nueva información.

El teorema de Bayes también se utiliza con frecuencia para calcular el riesgo derivado de pruebas diagnósticas bioquímicas o moleculares, y puede combinarse con la información obtenida del árbol genealógico. Por ejemplo, si se sabe que una enfermedad tiene una prevalencia de 1/100.000 individuos, la probabilidad inicial de padecerla es P(A)=10-5. Si una prueba diagnóstica es positiva en el 80% de los individuos enfermos y en un 5% de sanos (falsos positivos), podemos calcular la probabilidad de que un individuo en el que la prueba es positiva realmente padezca la enfermedad. Para esto, calculamos la probabilidad de tener alterada la prueba si uno está enfermo: P(B|A)=0,8. Igualmente, la probabilidad de tener alterada la prueba si uno está sano es 0,05 (obsérvese el uso del condicional para calcular las probabilidades condicionales). La probabilidad final de que un sujeto tenga la enfermedad y además una prueba diagnóstica positiva es, por tanto, el producto de la probabilidad inicial de enfermar multiplicado por la probabilidad condicional de tener alterada la prueba si está realmente enfermo, dividido por la probabilidad de que el marcador esté alterado en general (la suma de ambas probabilidades conjuntas):

  Sano Enfermo
Inicial 10-5 0,99999
Condicional 0,8 0,05
Conjunta 0,8 x 10-5 0,0499995
     
Final Final (0,8 x 10-5) ÷ 0.0500075 = 1.6 x 10-4

Obsérvese que hemos multiplicado por más de diez el riesgo inicial, en aquellos casos en los que la prueba diagnóstica está alterada.

En cualquier caso, la situación en la que más se utiliza el teorema de Bayes en consejo genético es para el cálculo del riesgo de ser mujer portadora en las enfermedades con herencia ligada al X recesiva, ya que en estos casos el riesgo puede modificarse sustancialmente. En estas familias es importante identificar correctamente la mujeres portadoras obligatorias (aquellas que han tenido al menos un hijo enfermo o una hija portadora) y asignar la información condicional correctamente, sobre todo en el caso de estudios moleculares de análisis indirecto.

La Figura 11.13 ilustra la aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos en enfermedades de herencia ligada al X recesiva, utilizando algunos ejemplos prácticos.

En la Figura 11.13 se presenta un ejemplo de la aplicación del teorema de Bayes al cálculo de riesgos en enfermedades recesivas ligadas al sexo. En primer lugar vemos un pedigrí en el que una mujer (III-2) acude a consulta porque quiere saber el riesgo de ser portadora de distrofia muscular de Duchenne, ya que un tío materno (II-3) y un primo (III-4) padecen la enfermedad. Lógicamente, este riesgo será la mitad del riesgo de que su madre (II-2) sea portadora, por lo que primero hemos de calcular éste. Podemos identificar dos portadoras obligatorias que han transmitido la enfermedad (I-2 y II-4). Por tanto, el riesgo inicial de que II-2 sea portadora es 1/2, ya que su madre I-2 es portadora, y así el riesgo de que III-2 sea portadora es la mitad del de su madre, es decir 1/4.

Ahora bien, en el pedigrí vemos que III-2 tiene dos hijos varones sanos, lo cual es poco probable si realmente es portadora de la enfermedad. De hecho, la probabilidad de tener dos hijos varones sanos, si realmente es portadora, es de 1/2 x 1/2, es decir 1/4. Esta nueva probabilidad puede incorporarse como información condicional para calcular el riesgo, aplicando el teorema de Bayes como sigue:

  III-2 portadora III-2 no portadora
Inicial 1/4 3/4
Condicional 1/4 1

 

Multiplicando la probabilidad inicial por la condicional hallamos la probabilidad conjunta para cada una de las dos hipótesis:

  III-2 portadora III-2 no portadora
Inicial 1/4 3/4
Condicional 1/4 1
Conjunta 1/16 3/4 (12/16)

 

La probabilidad final de que III-2 sea portadora es su probabilidad conjunta (1/16) dividido por la suma de las dos probabilidades conjuntas (13/16), es decir, 1/13. Como vemos, el riesgo inicial baja más de tres veces al incorporar la información condicional.

Es importante aplicar la información condicional al individuo correcto. Por ejemplo, si en esta misma familia la mujer III-2 tuviese 2 hermanos sanos, como se muestra en la siguiente Figura, esta información afectaría al riesgo de ser portadora de su madre (II-2):

 

La Figura 11.14 muestra cómo aplicar correctamente la información condicional.

Aunque inicialmente II-2 tenía un riesgo de ser portadora de 1/2, la aplicación del teorema de Bayes lo modifica:

 

  III-2 portadora III-2 no portadora
Inicial 1/10 9/10
Condicional 1/4 1
Conjunta 1/40 9/10 (36/40)
Final
1/40 ÷ 37/40 = 1/37

Por tanto, si la probabilidad de que II-2 sea portadora es ahora 1/5, el riesgo inicial de que III-2 sea portadora es la mitad del de su madre, es decir 1/10. La información adicional de sus dos hijos sanos daría un riesgo final de ser portadora de 1/37:

  III-2 portadora III-2 no portadora
Inicial 1/10 9/10
Condicional 1/4 1
Conjunta 1/40 9/10 (36/40)
Final
1/40 ÷ 37/40 = 1/37


 
 
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