FACULTADES DE CIENCIAS Universidad de NavarraOpenCourseWare
 DEPARTAMENTO DE GENéTICA
  Asignatura: Human Molecular Genetics
 

Tema 11.2 Enfermedades de herencia autosómica.


Las enfermedades autosómicas dominantes suelen tener una frecuencia génica muy baja (la prevalencia de estas enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000 individuos), y por tanto los homocigotos son extremadamente infrecuentes; de hecho, la homocigosidad para estas enfermedades es muchas veces letal y provoca abortos espontáneos. El árbol típico de una enfermedad autosómica dominante muestra individuos enfermos en todas las generaciones, afectando ambos sexos por igual. Cuando se ve una transmisión de padre enfermo a hijo varón, podemos descartar la presencia de una enfermedad ligada al cromosoma X. Para calcular el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia, se utilizan los cuadrados de Punnet, como se muestra en la siguiente figura para el caso de la unión entre un individuo heterocigoto enfermo (Aa) y un individuo sano (AA), pues este es el tipo de unión más frecuente en estas enfermedades. Mediante el uso de estos diagramas es fácil concluir que la mitad de la descendencia serán heterocigotos enfermos (Aa), y la otra mitad homocigotos sanos (AA). Dos individuos sanos, si efectivamente son homocigotos (veremos alguna excepción más adelante), no pueden tener descendencia con la enfermedad.

En la Figura 11.2 se muestra el cuadrado de Punnet en enfermedades de herencia autonómica dominante, en la que el tipo de matrimonio más frecuente es el de un individuo enfermo heterocigoto (un solo alelo mutado, representado por la letra minúscula) con un individuo sano (homocigoto con dos alelos A normales). El 50% de la descendencia (cuadrados rojos) pueden ser homocigotos sanos, y el otro 50% (cuadrados verdes) serán heterocigotos enfermos. Por tanto, cualquier hijo o hija de una matrimonio de este tipo tiene una probabilidad del 1/2 de padecer la enfermedad y una probabilidad de 1/2 de ser sano.

 

Ya se ha mencionado antes que es muy poco frecuente encontrar enfermos homocigotos (dos alelos mutados), pues esto exigiría la unión de dos heterocigotos enfermos. Sin embargo, hay algunas enfermedades autosómicas dominantes en la que esto sucede con mayor frecuencia de lo habitual, debido a que tienen una frecuencia génica más alta de lo habitual (no son letales, sino de comienzo tardío, por lo que permiten llegar a la edad fértil, tener descendencia y propagar la mutación). Un buen ejemplo de lo dicho es la Hipercolesterolemia familiar, una enfermedad autosómica dominante debida a mutaciones en el receptor de las LDL (lipoproteínas de baja densidad) que cursa con niveles altos de colesterol total y colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y aterosclerosis precoz. La enfermedad afecta a 1 de cada 500 individuos de la población, y es causa del 5% de los infartos de miocardio que se producen antes de los 60 años de edad. Como es una enfermedad que no altera la fertilidad, la frecuencia alélica es alta (en torno a 1 de cada 1000 alelos presentes en la población están mutados) y no es raro encontrar individuos homocigotos (en torno a 1 por millón). Los homocigotos están afectados con más gravedad que los heterocigotos, mostrando niveles más altos de colesterol y mayor riesgo de enfermedad coronaria. El análisis molecular de los individuos enfermos y de los miembros de su familia permite predecir la gravedad de la enfermedad, establecer el riesgo en la descendencia y comenzar el tratamiento preventivo con dieta o fármacos hipolipemiantes. También se pueden encontrar individuos homocigotos en enfermedades autosómicas dominantes en las que existe una cierta predisposición a las uniones entre individuos enfermos. Esto último sucede, por ejemplo, en una enfermedad llamada acondroplasia. Los individuos que sufren esta enfermedad, dada su baja estatura, tienden a formar matrimonios entre ellos, lo que eleva la probabilidad de que aparezcan sujetos homocigotos.

Las enfermedades autosómicas recesivas requieren, por definición, que los individuos afectados sean homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus progenitores son habitualmente portadores sanos heterocigotos. El árbol típico de un patrón autosómico recesivo muestra generaciones con algún miembro afectado, separadas por generaciones en las que no hay ningún individuo enfermo, patrón muy poco probable en transtornos dominantes. Se encuentran individuos enfermos de ambos sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones con-sanguíneas (entre individuos que comparten un ancestro común, como primos, primos segundos, etc).

 

Figura 11.3 En el caso de las enfermedades de herencia autosómica recesiva, es necesario que ambos progenitores sean al menos heterocigotos. En la descendencia, existe una probabilidad del 25% de ser homocigoto sano (cuadrado rojo), el 50% de ser heterocigoto (portador sano, cuadrados azules) y un 25% de ser homocigoto enfermo (cuadrado verde).

 

Un buen ejemplo de enfermedad autosómica recesiva es la Fibrosis Quística del Páncreas, enfermedad debida a mutaciones en el gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), localizado en 7q31. La enfermedad afecta a 1 de cada 2.500 nacidos vivos de raza caucásica, lo que significa una frecuencia alélica del 0,02 (2% de los alelos presentes en la población están mutados) y una frecuencia de portadores del 0,04 (1 de cada 25 individuos de la población general son heterocigotos). La enfermedad surge por el mal funcionamiento de un canal de cloro, lo que provoca una mucoviscidosis (secreciones mucosas muy viscosas) que poco a poco conduce a la destrucción del tejido pulmonar y pancreático, además de provocar obstrucción intestinal en algunos neonatos. Se conocen alrededor de 400 mutaciones diferentes en el gen CFTR, pero en poblaciones europeas un 70% de los casos se deben a la deleción F508del, que deleciona 3 bases sin cambiar el marco de lectura:

SECUENCIA NORMAL:

GAA AAT ATC ATC TTT GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Phe Gly Val

 

F508del

GAA AAT ATC AT- --T GGT GTT

Glu Asn Ile Ile Gly Val

Además de F508del, hay otras mutaciones que causan Fibrosis Quística y que se encuentran con frecuencia alélica mayor a 1%, de modo que el análisis de 8 mutaciones (incluyendo F508del) puede detectar hasta un 85-90% de los casos en poblaciones de origen europeo.


 

La Figura 11.4 muestra los árboles genealógicos típicos de las enfermedades con herencia autonómica dominante y autonómica recesiva. El pedigrí superior muestra una enfermedad con herencia autosómica dominante: todas las generaciones tienen individuos enfermos, afecta a ambos sexos por igual, y el porcentaje de enfermos es aproximadamente el 50% de la descendencia. El árbol inferior muestra una enfermedad de herencia autosómica recesiva: pocos individuos enfermos, saltando generaciones en las que no hay ninguno; el porcentaje medio de afectados es del 25%. Obsérvese la presencia de consanguinidad (matrimonio entre III-1 y III-2), típico de estas enfermedades.

 

Hay una serie de fenómenos —muchos de los cuales ya se han mencionado— que complican la evaluación de los árboles de enfermedades autosómicas dominantes y recesivas, y hacen que el cálculo de los riesgos en la descendencia sea menos fiable. A continuación se señalan los problemas más frecuentes:

  • Heterogeneidad genética de locus. Ya se ha mencionado que muchas enfermedades hereditarias pueden estar causadas por mutaciones en genes distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se manifiesta, habitualmente, en la aparición de distintos patrones de herencia en familias diferentes. Así, por ejemplo, hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrón autosómico dominante (por duplicaciones del gen PMP22), pero también existen familias en las que esta enfermedad sigue un patrón ligado al sexo (por mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X). Otro ejemplo notable es el Síndrome de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al menos 8 loci diferentes, dando lugar a familias con patrón autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al sexo recesivo, dependiendo del gen implicado en cada caso. Lógicamente, la identificación del tipo de herencia en una familia concreta nos ayudará a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en el mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de padecer la enfermedad en la descendencia.
  • Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre que un gen está mutado se desarrollará la enfermedad correspondiente. Por desgracia para el profesional de la Medicina (pero por suerte para los pacientes), esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente encontrar árboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin haber estado él mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede observarse una familia afectada por una enfermedad autosómica dominante en la que el individuo II-4 (señalado por la flecha) ha heredado y transmitido la mutación, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la posibilidad de que se trate de una nueva mutación que ha surgido en ese individuo, ya que esa misma enfermedad estaba ya presente en los progenitores, hemos de concluir que este individuo es portador de la mutación pero no expresa la enfermedad. Este fenómeno se denomina "penetrancia incompleta", y es característico de algunas enfermedades dominantes, como por ejemplo el Retinoblastoma hereditario.
  • Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen manifestaciones clínicas complejas, con signos y síntomas que se pueden presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de severidad. Se dice entonces que estas enfermedades tienen expresividad clínica variable. En algunos casos, como por ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una misma familia (todos con la misma mutación), pueden tener manifestaciones clínicas de la enfermedad muy dispares. No tenemos hoy en día una explicación clara para el fenómeno de la distinta expresividad de una misma mutación, pero es probable que esté originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad o por diferencias inter-individuales en otros genes que modifican la expresión del fenotipo.

Figura 11.5 En el árbol superior es evidente que la penetrancia de esta enfermedad no es del 100%, ya que el individuo II-2 ha transmitido la enfermedad (que había recibido de su madre) pero no manifiesta la enfermedad. El pedigrí inferior tiene símbolos partidos en cuadrantes, y sirve para ilustrar el concepto de expresividad variable. En una enfermedad con sintomatología compleja, se puede indicar en cada cuadrante del símbolo el tipo de afectación que sufre cada individuo. Por ejemplo, un cuadrante puede indicar afectación renal, otro cuadrante indica afectación neurológica, etc. En este pedigrí se observa que distintos individuos de la misma familia (que llevan, por tanto, la misma mutación) expresan la enfermedad de modos diversos, indicados por los distintos cuadrantes de sus símbolos.

 

Por lo que respecta al cálculo de riesgos, podemos resumir:

  • Las enfermedades de herencia autosómica dominante tienen, en general, frecuencias alélicas muy bajas (<0,001) y por eso los individuos homocigotos (ambos alelos mutados) son muy raros. Lo normal es encontrar cruces entre un heterocigoto y un homocigoto sano, por lo que el riesgo en la descendencia es de 50% heterocigotos enfermos y 50% homocigotos sanos. Por eso, para cada hijo el riesgo de recurrencia es del 50%, aunque siempre hay que tener en cuenta los factores que pueden modificar estos riesgos (penetrancia incompleta, expresividad variable, tasa de nuevas mutaciones).
  • En enfermedades de herencia autosómica recesiva, ambos progenitores tienen que ser al menos portadores, por lo que en la descendencia habrá 25% de enfermos (homocigotos con mutación), 25% de sanos (homocigotos sin mutación) y 50% de portadores sanos (heterocigotos). Por tanto, el riesgo de recurrencia es inicialmente ¼ (25%). Es importante recordar que la presencia de consanguinidad es un hecho muy frecuente en estas enfermedades. Más raramente hay matrimonios entre un portador sano y un enfermo homocigoto, en cuyo caso se produce un patrón de herencia cuasi-dominante con 50% de enfermos y 50% de portadores sanos en la descendencia. Una causa frecuente de consulta en el caso de enfermedades de herencia autosómica recesiva es el matrimonio entre un portador y un individuo de otra familia distinta en la que no existe la enfermedad. Lógicamente, el riesgo final para la descendencia dependerá fundamentalmente de la probabilidad que tenga este individuo de ser portador, lo cual, a su vez, depende de la tasa de portadores en la población general. Como se recordará, la ley de Hardy-Weinberg permite estimar esta tasa en función de la prevalencia de la enfermedad en esa población.



    Figura 11.5 El video explica, con un ejemplo práctico, la herencia autosómica dominante que resulta del matrimonio entre un homocigoto enfermo y un portador heterocigoto sano de una enfermedad de herencia autosómica recesiva.

 
© Universidad de Navarra | contacto fnovo@unav.es | 2011-2012 Creative Commons License Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons.