Tesis Doctorales en Curso
Autor: ÓSCAR GONZÁLEZ MORENO 
Título del trabajo: Papel del Selenio y la Selenoproteína-P en la prevención del Cáncer de Próstata.
Director: Dr. Alfonso Calvo González
          El cáncer de próstata (CP) es el cáncer mas común en varones y la segunda causa de muerte en el mundo occidental. La incidencia del cáncer de próstata ha aumentado progresivamente en estos últimos años. Este aumento ha sido en parte causado por los avances en la detección por medio del análisis en sangre del antígeno prostático específico (prostate specific antigen, PSA) y exámenes rectales. A pesar de que el análisis de los niveles de PSA se han extendido y han hecho posible la mejora en la detección, un aumento en el PSA no implica necesariamente progresión tumoral con manifestaciones clínicas (ya que muchos tumores permanecen latentes), por lo que algunos autores discuten sobre la necesidad de hacer análisis masivos en varones.
          Existen evidencias que muestran que el cáncer de próstata está influenciado por diversas causas “epigenéticas”, es decir, causas externas al individuo, como la dieta, el ritmo de vida, el tipo de ocupación, etc. Un ejemplo de cómo afectan estos factores es la diferencia en incidencia de CP que existe entre los países asiáticos y EEUU. En Asia, el CP es mucho más infrecuente que en los países occidentales, y se cree que la razón estriba fundamentalmente en la dieta y el estilo de vida. Se ha descrito que varones japoneses de segunda generación, descendientes de inmigrantes que se instalaron en EEUU, aumentaron significativamente su riesgo de desarrollar CP. Esto muestra claramente que factores de tipo externo, y no la raza en sí, pueden favorecer el CP. El consumo de grasas saturadas, carnes rojas y dietas con alto contenido calórico se asocian positivamente con la aparición de CP. Se ha sugerido, aunque no está del todo demostrado, que las vitaminas A y E son protectoras del CP. La exposición prenatal de hormonas femeninas durante el embarazo constituye un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. Ocupaciones relacionadas con la agricultura también se ha asociado con incremento en el riesgo de sufrir CP, probablemente debido a la exposición a carcinógenos de los fertilizantes).
          Como se ha dicho antes, muchos tumores prostáticos permanecen en estado latente y no progresan. No se conocen todavía los mecanismos moleculares que diferencian entre tumores latentes o aquellos que tienen manifestaciones clínicas. Curiosamente, la prevalencia de cáncer latente es similar en diferentes países del mundo y diferentes razas, lo que muestra la importancia de conocer qué factores transforman la latencia del tumor y prevenir esa transformación. La incidencia del tumor latente es aproximadamente del 30% de los varones de 50 años, llegando al 80% en varones de 80 años. Una vez que los tumores dejan de ser latentes, la curación de los pacientes se ve seriamente comprometida.
          Hay un creciente interés en la comunidad científica en investigar cómo se puede retrasar (o incluso evitar) la aparición de lesiones iniciales del cáncer de próstata por medio de agentes quimiopreventivos (quimioprevención). Hay esperanzas de que estos tratamientos podrán bloquear o al menos retardar la aparición de manifestaciones clínicas y reducir el número de muertes debidas al tumor. Entre los agentes naturales o sintéticos mas prometedores con función quimiopreventiva para el cáncer de próstata, se pueden distinguir (a) sustancias antiandrogénicas (finasteride, flutamide), (b) micronutrientes con función antioxidante (selenio, vitamina E, ácido retinoico, genisteina de la soja, licopeno del tomate), (c) análogos de la vitamina D, (d) antiinflamatorios no esteroideos (celecoxib) y (e) fármacos antiangiogénicos (SU-5416). Aunque todos estos agentes han mostrado in vitro (y en algunos casos in vivo) ser capaces de inhibir el crecimiento tumoral en diferente grado, todavía no se ha identificado un agente quimiopreventivo que proteja contra el cáncer de próstata en pacientes.
          El selenio es un elemento traza que se ha identificado como posible agente quimioprotector contra el cáncer y otras patologías relacionadas con el estrés oxidativo. El estrés oxidativo genera especies reactivas derivadas del oxígeno que dañan el DNA, contribuyendo así al proceso de carcinogénesis. En este sentido, se ha sugerido que sustancias anti-oxidantes ingeridas en la dieta, tales como vitaminas, selenio, etc., podrían contribuir a frenar el estrés oxidativo asociado al cáncer. El selenio es un cofactor de enzimas antioxidantes, necesario para que éstas sean funcionales.
          Clark y colaboradores hicieron un estudio de prevención de melanoma mediante administración de selenio. El Se no disminuyó la incidencia de melanomas pero disminuyó el riesgo de sufrir cáncer de próstata en un 68%. Estudios de quimioprevención contra cáncer de mama en animales también han mostrado que el Se puede actuar como agente protector. Ratas que ingirieron ajo enriquecido con Se durante un mes desarrollaron menos tumores que el grupo control, que no injirió Se.
          Trabajos recientes han demostrado que, en células de cáncer de próstata tratadas con selenio, se produce una disminución del crecimiento celular, causando un arresto del ciclo celular de un 80% en la línea celular andrógeno-dependiente LNCaP. El freno del ciclo celular implica una inducción de los inhibidores de ciclinas dependientes de kinasas del ciclo celular p21Cip y p27Kip. El arresto del ciclo celular se acompaña de una inducción de apoptosis en las células tratadas.
          A pesar de que se han demostrado los efectos de inhibición del crecimiento celular del Se en células tumorales de próstata en cultivo, no existen estudios de quimioprevención de cáncer de próstata en animales de experimentación. El principal problema en este sentido ha sido la falta de modelos animales adecuados para estudios preventivos. Hasta ahora, el modelo animal más utilizado ha sido el xenotransplante subcutáneo de células humanas en ratones atímicos. Este modelo presenta el problema de que las células crecen muy rápido (aproximadamente de 1 a 2 meses) y además no contemplan las fases pre-malignas del CP. Recientemente se han desarrollado ratones transgénicos, que solucionan estos problemas y son adecuados para la realización de estudios preventivos. Se han desarrollado en estos últimos años varios tipos de ratón transgénico, cada uno de los cuales presenta semejanzas y des-semejanzas con los tumores humanos. De todos ellos, el modelo más representativo del CP humano y el mejor caracterizado es el modelo TRAMP (transgenic mouse for prostate cancer), desarrollado por Norman Greenberg, y que se puede conseguir comercialmente. Los ratones TRAMP desarrollan PIN a los 3 meses de vida aproximadamente y cáncer de próstata a los 7 meses.
          Los mecanismos moleculares por los que el Se induce arresto del ciclo celular y apoptosis son todavía desconocidos. La actividad del selenio depende de su incorporación a selenoproteínas. Se sabe que las selenoproteínas intervienen en procesos de destoxificación, pero no se conoce de qué modo puedan intervenir en el ciclo celular. Se ha descrito que el tratamiento con Se induce la expresión del factor inhibidor del crecimiento TGF-beta (transforming growth factor beta). Las células epiteliales de próstata tienen receptores para el TGF-beta, de tal manera que un aumento en la expresión de este factor podría inducir una inhibición del crecimiento mediante un mecanismo de acción autocrino. También se ha demostrado que el tratamiento de células de cáncer de próstata produce disminución de la expresión del vascular endothelial growth factor (VEGF), lo cual produce inhibición de la neo-angiogénesis tumoral.
          Se ha descrito que la selenoproteina-P (SePP), principal proteína de transporte de selenio en plasma sanguíneo, se expresa en la próstata y está significativamente disminuida en CP. La disminución en la expresión de SePP se ha visto que tiene lugar en tumores de ratón y en líneas celulares humanas de cáncer de próstata andrógeno dependientes (LNCaP) y andrógeno independientes (PC-3) y líneas tumorales de ratón (Pr14). Este gen se identificó mediante un estudio en el que se utilizó la técnica de cDNA microarrays. Esta es una nueva técnica revolucionaria en la biología molecular, que permite examinar la expresión de miles de genes en un solo experimento. Se pueden identificar así de un modo rápido y eficaz las "huellas dactilares" del cáncer.
          Los datos de la literatura indican por tanto que el Se puede actuar como agente quimiopreventivo del CP; nuestros resultados preliminares sugieren que la SePP puede tener un papel importante en el desarrollo del cáncer de próstata mediante la regulación de la biodisponibilidad del Se. Otros estudios han demostrado que la expresión de otras proteínas que unen Se están también disminuidas en cáncer de próstata. Uno de los mecanismos de silenciación de expresión génica en proteínas que actúan como antioxidantes (como las selenoproteínas) es la metilación de su promotor. Es por tanto posible que la disminución de la SePP tenga lugar por metilación de su promotor.

 
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