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Aspectos científicos y consideraciones éticas de los xenotransplantes


Creación: Academia Pontificia para la Vida
Fuente: Santa Sede
Lengua original: Italiano
Copyright del original italiano: No
Traducción inglesa: Santa Sede
Copyright de la traducción inglesa: No
Fecha: 26 de septiembre de 2001
Comprobado el 12 de marzo de 2003

 


La prospettiva degli xenotrapianti - aspetti scientifici e considerazioni etiche

Introduzione
Prima Parte – Aspetti Scientifici
Cenni storici
Stato dell'arte
Procedere verso la fase clinica

Seconda Parte – Aspetti antropologici ed etici 
Questioni preliminari
Problematiche bioetiche
Indicazioni operative

INTRODUZIONE

La chirurgia sostitutiva (trapianti) rappresenta la terapia d'elezione per diverse patologie umane. Tuttavia il fattore di limite al numero di trapianti che si possono effettuare è la carenza di organi e tessuti umani1. Lo xenotrapianto, ovvero il trapianto di organi, tessuti o cellule di una specie animale in un'altra specie, se applicato all’uomo, offrirebbe la possibilità di una enorme riserva di organi, tessuti o cellule per i trapianti rimediando così alla carenza "cronica" di donatori umani.

Prima, però, che lo xenotrapianto possa diventare una realtà clinica, è necessario risolvere alcuni problemi pratici. Uno di essi è il rigetto, processo mediante il quale il corpo della persona che riceve il trapianto (ricevente) cerca di sbarazzarsi del trapianto stesso. Un altro problema è assicurare il corretto funzionamento del trapianto nel nuovo ospite, superando la barriera di specie. Inoltre vi è la necessità di minimizzare la possibilità di introduzione, attraverso il trapianto, di nuovi agenti infettivi nella popolazione umana.

Oltre ai problemi scientifici, lo xenotrapianto solleva poi altre questioni che richiedono considerazioni di natura teologica, antropologica, psicologica ed etica, nonché l’esame di problematiche legali e di questioni procedurali.

PRIMA PARTE – ASPETTI SCIENTIFICI

Cenni storici

1. Fino ad oggi, abbiamo un’esperienza molto limitata di trapianti xenogenici (cioè, provenienti da specie diversa da quella del ricevente) di organi o tessuti in riceventi umani. I primi tentativi, compiuti usando la terapia immunosoppressiva per i pazienti riceventi, al fine di prolungare la sopravvivenza dell'organo trapiantato, sono stati effettuati negli anni '60 e all'inizio degli anni '70. In quel periodo il risultato più eclatante fu la sopravvivenza per nove mesi di un rene di scimpanzé trapiantato in un ricevente umano da Reemtsma e collaboratori2. Negli anni '80, fu trapiantato in una bambina (Baby Fae) un cuore di babbuino, che sopravvisse per breve tempo3; dopo poche settimane, infatti, sopravvenne il rigetto. Negli anni '90, due fegati di babbuino furono trapiantati in due pazienti da STARZL e collaboratori 4. Questi due pazienti sopravvissero l'uno per settanta giorni e l'altro per ventisei giorni. In particolare il primo paziente, al quinto giorno dopo il trapianto, fu sottoposto a dieta orale e passò la maggior parte dei suoi settanta giorni di sopravvivenza in una normale corsia, uscendo anche, in un'occasione, dall'ospedale per breve tempo5. Tuttavia, in uno dei due casi, sembra che un patogeno di babbuino (citomegalovirus) sia stato trasferito al paziente, anche se egli non sviluppò alcuna malattia6. In entrambi i pazienti si rilevò una massa epatica adeguatamente funzionante, sufficiente a sostenere la vita. Il fegato di babbuino sintetizzava proteine di babbuino che, in qualche caso, assumevano livelli ematici caratteristici del babbuino e non dell'uomo. La possibile incompatibilità molecolare di queste proteine costituisce un potenziale problema di funzionalità nell'uomo.

Furono anche tentati trapianti di cuore (tre casi) o di fegato (un caso) di maiale; tuttavia in nessun caso il paziente sopravvisse più di ventiquattro ore7.

Mentre, in passato, sono stati preferiti i primati non umani come fonte di organi, attualmente la comunità scientifica, nonché i preposti Organismi di quei Paesi che si sono occupati del problema, hanno escluso l'utilizzo di tali animali come fonte di organi, sia a causa del maggior rischio di trasmissione di infezioni, sia per altre considerazioni di ordine etico e pratico8. Di conseguenza, molti ricercatori hanno scelto di utilizzare i maiali come fonte potenziale di organi, tessuti o cellule per lo xenotrapianto9. L'uso dell'ingegneria genetica ha consentito di migliorare significativamente il tempo di sopravvivenza di un organo di maiale trapiantato in un primate non umano immunosoppresso10, anche se il tempo di sopravvivenza di tali organi non è ancora paragonabile a quello di organi umani trapiantati nell'uomo. Alcune barriere allo xenotrapianto, dunque, restano11.

L'ulteriore modificazione genetica degli animali donatori e/o l'uso di altri/nuovi farmaci immunosoppressori sono i due approcci attualmente considerati per prolungare ulteriormente la sopravvivenza di uno xenotrapianto12. Da quanto detto, risulta evidente come molte ricerche nell'ambito dello xenotrapianto siano ancora necessarie e debbano essere compiute.

Stato dell'arte

Il problema del rigetto: immunologia dello xenotrapianto d’organo

2. Quattro sono gli ostacoli immunologici da superare per realizzare con successo uno xenotrapianto da maiale a primate (umano o non umano). Primo fra tutti il rigetto iperacuto che è causato dagli anticorpi xenoreattivi preesistenti e dal complemento del ricevente che agiscono contro le cellule endoteliali dell'organo dell'animale donatore13. Secondo, ilrigetto acuto vascolare, causato dall'azione combinata degli anticorpi xenoreattivi indotti, dalle cellulenatural killer attivate e dai monociti del ricevente. L'azione combinata di questi stimoli (anticorpi antitrapianto e cellule attivate del ricevente) attivano le cellule endoteliali dell'organo donato. L'attivazione delle cellule endoteliali causa infiammazione e trombosi (aggregazione piastrinica e attivazione della cascata coagulativa) con conseguente rigetto dell'organo. Terzo, lo xenotrapianto potrebbe anche essere soggetto alrigetto mediato dalle cellule T, così come avviene nell'allotrapianto (trapianto tra individui della stessa specie). Infine, lo xenotrapianto potrebbe anche essere soggetto a rigetto cronico, problema quest’ultimo anch’esso comune all'allotrapianto.

Rigetto iperacuto. Gli anticorpi xenoreattivi preesistenti e l'attivazione del sistema del complemento del ricevente sono i due fattori maggiormente responsabili del rigetto iperacuto di un organo vascolarizzato, non appena esso viene riperfuso in seguito a xenotrapianto. Gli anticorpi xenoreattivi preesistenti si legano alle cellule endoteliali del maiale14. Questi anticorpi sono diretti prevalentemente verso un residuo di zucchero, l'antigene Gal-a (1,3)-Gal-b (1,4)-GlcNac di maiale noto come "a-gal"15. Il legame degli anticorpi fissa ed attiva il complemento; la combinazione anticorpi/complemento attivato conduce all'attivazione dell'endotelio con conseguente trombosi, rapida ischemia e rigetto del trapianto. L'eliminazione degli anticorpi xenoreattivi preesistenti è un metodo per superare il rigetto iperacuto16. Il rigetto iperacuto è anche superato con metodi che prevedono l'inibizione del complemento17.

Tra i diversi possibili approcci, quello che si è dimostrato più efficace per ottenere l'inibizione del complemento si basa su esperimenti in vitro in cui una proteina umana, che inibisce l'attivazione del complemento umano, è stata introdotta nella membrana di cellule endoteliali di suino. La molecola testata per prima è stata ilDecay Accelerating Factor umano o hDAF. La presenza di hDAF in cellule endoteliali previene la lisi di tali cellule e, presumibilmente, la loro attivazione18. Questi risultati hanno suggerito che la produzione di maiali transgenici per hDAF potrebbero costituire un approccio per il superamento del rigetto iperacuto di organi di maiale trapiantati in primati. Alcuni gruppi di ricercatori hanno prodotto maiali transgenici le cui cellule presentavano l’hDAF ed hanno dimostrato che gli organi di tali maiali generalmente non vanno incontro a rigetto iperacuto19. I risultati ottenuti utilizzando organi di maiali transgenici per hDAF hanno quindi dimostrato che il rigetto iperacuto può essere superato. Questo può essere considerato il primo maggior trionfo della terapia genica nel campo del trapianto di organi.

Un'altra possibile soluzione al rigetto iperacuto è l’eliminazione, o quantomeno la riduzione, dell'espressione, di "á-gal" negli organi dei maiali, mediante la soppressione del gene dell'enzima 1,3 galattosiltransferasi che è necessaria per l'espressione di "á-gal"20. Questa modificazione genetica non è stata ancora compiuta nel maiale, sebbene la tecnologia di clonazione oggi potrebbe renderla possibile.

Rigetto Acuto Vascolare. Il rigetto acuto vascolare è dovuto agli anticorpi xenoreattivi indotti e alla possibile infiltrazione delle cellule infiammatorie del ricevente, monociti e cellule natural killer, che invadono lo xenotrapianto21. Le cellule endoteliali sono così attivate causando trombosi, compromettendo il flusso ematico e determinando quindi il rigetto22. Al momento attuale, il rigetto acuto vascolare rappresenta il principale ostacolo immunologico al pieno successo dello xenotrapianto. Nel modello animale, lo studio del rigetto acuto vascolare ha dimostrato che l'uso di terapie immunosoppressive porta ad una sopravvivenza molto più lunga degli organi xenotrapiantati in animali così trattati, rispetto ad animali non trattati23. Un approccio alternativo per superare il rigetto acuto vascolare è quello di creare animali/organi ulteriormente ingegnerizzati geneticamente24. Sono allo studio numerosi geni che potrebbero sopprimere la risposta infiammatoria, che sembra essere la principale causa di rigetto acuto vascolare.

La risposta mediata dalle cellule T. Qualora il rigetto acuto vascolare sia superato, ci si può aspettare che l’organo possa ancora andare incontro a rigetto con un meccanismo che coinvolge l’intervento delle cellule T, come avviene nell'allotrapianto25. Non è ancora stato stabilito se la risposta delle cellule T xenogeniche sia più difficile da superare rispetto a quella presente nell’allotrapianto, che oggi è molto ben controllata. In aggiunta alla terapia immunosoppressiva, c’è inoltre la possibilità di otteneretolleranza (non reattività di un ricevente verso antigeni di maiale, senza l’impiego di immunosoppressione) in trapianti maiale/primate26. L’induzione della tolleranza è la grande speranza per tutti i tipi di trapianto; essapotrebbe essere ottenuta, nelle combinazioni xenogeniche, con una ulteriore ingegnerizzazione genetica dell’animale donatore.

Rigetto cronico dello xenotrapianto. Ci sono evidenze che, così come l'allotrapianto, anche lo xenotrapianto può andare incontro a rigetto mesi o anni più tardi, anche quando l'organo trapiantato ha superato tutte le precedenti fasi di rigetto27. Questo tipo di rigetto viene definito "cronico". La principale patologia relativa a questa forma di rigetto è costituita dalla proliferazione delle cellule muscolari lisce e, quindi, dall'obliterazione dei vasi sanguigni.

Modelli sperimentali

3. Lo xenotrapianto è stato studiato e sperimentato principalmente in modelli animali di piccole dimensioni e nella combinazione maiale/primate non umano.

Piccoli animali. Il principale modello utilizzato è stato il trapianto di cuore di hamster o topo nel ratto. Per lo più, il rigetto di cuore di hamster trapiantato nel ratto è simile al rigetto di cuore di topo nel ratto. Il ratto, però, non ha sufficienti anticorpi xenoreattivi preesistenti per indurre il rigetto iperacuto di cuore di topo o di hamster. Pertanto, in questa combinazione, il rigetto dipende dalla sintesi di anticorpi antitrapianto che, insieme con il complemento del ricevente, porta al rigetto dell'organo28. Il trapianto di cuore di topo o di hamster nel ratto è perciò un buon modello per lo studio del rigetto acuto vascolare. I primi risultati ottenuti attraverso esperimenti di trapianto in modelli di piccoli animali sono i seguenti. Nel ratto, è stato dimostrato che la somministrazione di farmaci immunosoppressori può consentire la sopravvivenza a lungo termine dei cuori di hamster29. In questo senso, il rigetto di un organo di hamster trapiantato in un ratto appare diverso dal rigetto acuto vascolare di un organo di maiale trapiantato in un primate non umano in cui il rigetto iperacuto è stato superato. Nel modello maiale/primate non umano, attualmente, l'immunosoppressione da sola non è sufficiente per consentirne la sopravvivenza a lungo termine. La seconda scoperta ottenuta attraverso il trapianto di cuore di hamster o di topo nei ratti è stata l'ottenimento dell' "adattamento" ("accomodation")30. L'adattamento si riferisce alla sopravvivenza di un organo anche in presenza di anticorpi antitrapianto e di complemento. L'inibizione per breve tempo del complemento, sommata alla continua inibizione delle cellule T, determina la sopravvivenza a lungo termine in queste due combinazioni. Un’interessante scoperta riguardo l'adattamento è che le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce dei vasi dell'organo sopravvissuto esprimono geni che proteggono l'organo dal rigetto31. Non è ancora chiaro fino a che punto questi geni protettivi possano essere utilizzati terapeuticamente per migliorare la sopravvivenza degli organi di maiale nei primati. Alcuni casi isolati di adattamento sono anche stati descritti in trapianti allogenici umani32.

Grandi animali. Il principale modello è a tutt’oggi costituito da maiali transgenici per hDAF33 e, in alcuni casi, per gli altri geni umani che inibiscono la cascata del complemento, in combinazione con terapia immunosoppressiva, in modo da ottenere la sopravvivenza. Gli organi di maiali normali, trapiantati in primati non umani, nella maggior parte dei casi vanno incontro a rigetto iperacuto e, pertanto, sono rigettati più rapidamente rispetto agli organi di maiali transgenici per hDAF34. Anche quando il rigetto iperacuto è superato, gli organi di maiali transgenici per hDAF, trapiantati in primati non umani, subiscono un tipo di rigetto che somiglia a quello acuto vascolare, sebbene tale rigetto possa anche essere molto ritardato35. E’ stato dimostrato che, in trapianti eterotopici, che non devono sopperire alla funzione vitale, cuori di maiali transgenici possono sopravvivere fino a 99 giorni36. Quando gli organi sono trapiantati in modo da dover sopperire alla funzione vitale (trapianto ortotopico), le sopravvivenze massime ottenute sono state di un mese, nel caso di trapianto di cuore37, e di settantotto giorni, nel caso di trapianto di rene38, anche se la maggior parte degli organi é rigettata più rapidamente. Gli scienziati propongono due diversi approcci, che potrebbero anche essere combinati, per realizzare una prolungamento ulteriore della sopravvivenza degli organi di maiale trapiantati nei primati. Il primo consiste nello sperinentare nuovi protocolli di immunosoppressione, mentre il secondo nel produrre maiali che esprimano altri transgeni capaci d’inibire i fattori di rigetto associati al rigetto acuto vascolare.

Xenozoonosi: trasmissione di agenti infettivi da una specie all'altra

4. Sono stati identificati oltre sessanta agenti infettivi del maiale, con la potenziale capacità di causare malattie nell'uomo39. E' in corso un processo di produzione di linee "pulite" di animali donatori con uno stato di salute certificato40. Le misure di controllo adottate comprendono il parto dei maiali mediante isterotomia (derivazione cesarea), il controllo accurato dell'ambiente e la sorveglianzaroutinaria dei maiali e del personale che li cura. Questi interventi sembrano aver escluso quasi tutti gli agenti infettivi noti, che destano preoccupazione. Tuttavia, non si può escludere che esista un virus sconosciuto di maiale, che non provoca alcuna patologia nell’animale stesso, ma che potrebbe essere patogeno per l'uomo.

Come in tutte le altre specie di mammiferi, i maiali contengono nel loro DNA sequenze che codificano retrovirus (PERV - Porcine Endogenous RetroViruses -)41. WEISS e colleghi hanno dimostrato che i PERV possono infettare in vitro cellule umane42. Non esistono soddisfacenti modelli animali per testare la patogenicità di questi agenti. Uno studio retrospettivo è stato condotto sul sangue di 160 pazienti esposti a tessuti viventi di suino per studiare la presenza di PERV. In 135 pazienti l’esposizione era stata di un'ora o poco più, negli altri per un tempo più lungo ed in un caso soltanto, per 460 giorni. Nessuno di questi pazienti ha dimostrato evidenza di infezione da PERV, sebbene cellule di maiale contenenti sequenze retrovirali furono trovate persino parecchi anni dopo l'esposizione a tessuti di maiale43. Quanto si possa trarre conforto da questi risultati negativi, relativi a pazienti esposti a tessuti suini per così poco tempo, eccetto pochi casi, e comunque ad un numero di cellule di maiale molto piccolo, in confronto agli anni di esposizione di un eventuale trapianto di un organo di maiale in un uomo, è una questione di congetture. Sicuramente, l’eliminazione dai maiali dei PERV, che rappresentano una preoccupazione continua ed un limite al passaggio aitrials clinici, costituisce una sfida per gli anni avvenire.

Progressi delle Biotecnologie e della Genetica Molecolare

5. I maggiori progressi nel campo delle biotecnologie, che potrebbero favorire un ulteriore sviluppo dello xenotrapianto, riguardano soprattutto la produzione di suini trangenici per geni umani che inibiscono il rigetto. Due acquisizioni in particolare rivestono grande importanza. In primo luogo, i recenti studi che hanno condotto alla clonazione dei suini44, consentendo una manipolazione genetica più semplice di quella ottenuta con i metodi sino ad oggi disponibili. Con questa procedura, almeno in linea di principio, nuovi geni potrebbero essere introdotti facilmente nel DNA genomico dei suini ed altri geni potrebbero essere inattivati in modo da renderli non più funzionali ("knock out"). Ad esempio, il gene responsabile dell'espressione dell'antigene á-gal sulle cellule endoteliali di suino potrebbe essere inattivato in modo da diminuire, presumibilmente, almeno uno degli stimoli al rigetto.

In secondo luogo, sebbene ancora a livello sperimentale, sono state approntate metodiche per regolare l'espressione dei transgeni45. Infatti, potrebbe essere molto vantaggioso che un determinato transgene dell’organo di maiale trapiantato si esprima in un particolare momento del periodo post-trapianto, mentre potrebbe essere molto svantaggioso che lo facesse in uno stadio differente. Dunque, la possibilità di regolare l'espressione del transgene rappresenterebbe un grande aiuto allo sviluppo dello xenotrapianto.

Procedere verso la fase clinica

6. Poiché cellule e tessuti, dopo il trapianto, non sono immediatamente perfusi con il sangue del ricevente, essi non vanno incontro a rigetto iperacuto. Per questo motivotrials clinici di questo tipo di trapianto hanno avuto uno sviluppo ulteriore rispetto ai trials clinici di organi solidi. Insule pancreatiche di maiale sono state trapiantate in pazienti diabetici46 e cellule neuronali fetali di maiale sono state iniettate in un numero significativo di pazienti (> 50) affetti da Morbo di Parkinson, da Morbo di Huntington o da ictus47. A tutt'oggi, però, è stato riportato solo un limitato beneficio clinico. Un numero significativo di pazienti con epatite acuta fulminante è stato arruolato in studi clinici multicentrici, che utilizzano epatociti di maiale in apparecchi artificiali (fegato bioartificiale), con risultati clinici iniziali promettenti48.

Vi è una notevole divergenza di opinione riguardo la sopravvivenza minima richiesta per un organo di maiale trapiantato in un primate non umano, prima di poter procedere a trials clinici di trapianto di organi di maiale in riceventi umani. Secondo l’opinione di alcuni, si potrebbe dare inizio ai trials clinici nell'uomo solo dopo che sia stata ottenuta, di routine, una sopravvivenza di novanta o più giorni di un organo di maiale, trapiantato in modo da dover sopperire alla funzione vitale, in un primate non umano49. Attualmente, la sopravvivenza di questo tipo di xenotrapianti varia da poche settimane a circa tre mesi, e la sopravvivenza di tre mesi non è certo routine50.  Chiaramente, deve essere ottenuto un miglioramento significativo dei risultati attuali prima di consentire trials clinici di xenotrapianto di organi solidi.

Tuttavia, mentre la sopravvivenza degli organi di maiale trapiantati in primati non umani attualmente non è sufficientemente lunga da considerare possibile il trapianto definitivo di un organo di maiale nell'uomo, l'opzione di un trapianto "ponte" di un organo di maiale potrebbe essere considerata attuabile in tempi più brevi.

SECONDA PARTE – ASPETTI ANTROPOLOGICI ED ETICI

La pratica degli xenotrapianti, oltre agli aspetti scientifici e tecnici descritti nella prima parte di questo documento, coinvolge anche altri ambiti quali quello antropologico ed etico.

Sarà compito di questa seconda parte esplorarli, sia pur sinteticamente, nel loro rapporto con tale nuova procedura.

Questioni preliminari

In aggiunta ai problemi connessi ad ogni intervento di trapianto, ci sembra che tre questioni, specificamente legate agli xenotrapianti, richiedano di essere previamente affrontate: 1) l’accettabilità dell’intervento dell’uomo sull’ordine del creato; 2) la praticabilità etica dell’utilizzazione di animali per migliorare la sopravvivenza e il benessere dell’uomo stesso; 3) l’eventuale impatto, oggettivo e soggettivo, che un organo o tessuto di origine animale può avere sull’identità del soggetto umano che lo riceve.

L’intervento dell’uomo sul creato

7. In premessa, vorremmo affrontare brevemente un interrogativo di fondo che, in genere, viene posto dalle varie tradizioni religiose, pur con accenti differenti: esso concerne la possibilità stessa per l’uomo di intervenire lecitamente sulle realtà esistenti nell’universo in genere e, più in particolare, sugli animali.

Data la valenza più specificamente teologica di tale questione, riteniamo utile offrire una breve sintesi della posizione della Chiesa cattolica sull’argomento, proprio adottando un linguaggio e una metodologia caratteristici dell’antropologia teologica.

A quale titolo l’uomo, che Dio ha creato come maschio e femmina, e cui va riconosciuta la piena dignità di persona in ogni fase della sua vita, può intervenire sul creato, magari modificandone anche alcuni aspetti? Quali criteri deve adottare e quale limiti deve porsi?

Dalla narrazione per immagini della creazione "in sei giorni"51, risulta evidente come Dio abbia stabilito una gerarchia di valore tra le varie creature. Tale gerarchia emerge, peraltro, anche dalla considerazione razionale della trascendente ricchezza e dignità della persona umana.

L’uomo, creato a immagine e somiglianza di Dio, è posto al centro e al culmine del creato, non solo perché tutto quanto esiste è destinato a lui, ma anche perché la donna e l’uomo hanno il compito di collaborare con il Creatore nel condurre il creato verso la sua perfezione finale. "Siate fecondi e moltiplicatevi, riempite la terra, soggiogatela" (Gen. 1,28) : ecco il mandato con cui Dio affida all’uomo il "dominio" del creato, in Suo nome. A tal riguardo, così si esprimeva Giovanni Paolo II nell’enciclica "Laborem exercens": "L’uomo è immagine di Dio, tra l’altro, per il mandato ricevuto dal suo Creatore di soggiogare, di dominare la terra. Nell’adempimento di tale mandato, l’uomo, ogni essere umano, riflette l’azione stessa del Creatore dell’universo"52.

È questo, dunque il senso più profondo dell’azione dell’uomo in relazione all’universo creato: non certo quello di "spadroneggiare" arbitrariamente sulle altre creature, riducendole in una sorta di schiavitù avvilente e distruttiva, allo scopo di soddisfare i suoi capricci, bensì quello di orientare, attraverso la sua opera responsabile, la vita del creato verso l’autentico ed integrale bene dell’uomo (ditutto l’uomo e di ogni uomo).

Già alcuni documenti del Conc. Vat. II avevano voluto riaffermare questa verità; così, ad esempio, si esprime la "Lumen Gentium": "Con la loro competenza nelle discipline profane, e con la loro attività elevata interiormente dalla grazia di Cristo, i laici contribuiscano efficacemente a far sì che il lavoro, la tecnica e la cultura utilizzino i beni creati a reale vantaggio di tutti gli uomini, in conformità all’ordinamento del Creatore e alla illuminazione del suo Verbo; che tali beni vengano distribuiti più equamente fra tutti, e contribuiscano a loro modo al progresso universale, in libertà umana e cristiana"53; anche il Decreto conciliare sull’apostolato dei laici riprende quest’idea quando afferma che "la bontà naturale (delle realtà che costituiscono l’ordine temporale) riceve una speciale dignità dal loro rapporto con la persona umana a servizio della quale sono state create"54.

In sintesi, dunque, va riaffermato il diritto/dovere dell’uomo, su mandato del suo Creatore e mai contro l’ordine naturale da Lui stabilito, di agire nel creato e sul creato, anche servendosi delle altre creature, per il raggiungimento del fine ultimo di tutta la creazione: la gloria di Dio e la realizzazione piena e definitiva del suo Regno, attraverso la promozione dell’uomo. Risuonano ancora in tutta la loro verità le parole di S. Ireneo di Lione: "L’uomo vivente è gloria di Dio e vita dell’uomo è la visione di Dio"55.

L’uso degli animali per il bene dell’uomo

8. Per una riflessione teologica che possa contribuire ad elaborare un giudizio etico sulla pratica degli xenotrapianti, ci interessa considerare quale sia stata l’intenzione del Creatore nel dare l’esistenza agli animali. Essi, proprio in quanto creature, hanno un loro proprio valore che sicuramente l’uomo ha il dovere di riconoscere e rispettare. Tuttavia, Dio li ha posti, insieme alle altre creature non umane, a servizio dell’uomo, perché egli possa, anche attraverso di loro, giungere al suo sviluppo integrale.

È da notare che questo ruolo di "servizio" reso all’uomo si manifesta con modalità differenti, in relazione al progresso culturale dell’umanità. Limitandoci al progresso scientifico e tecnologico in campo biomedico, il servizio dell’animale all’uomo trova una sua applicazione del tutto nuova nella pratica dello xenotrapianto che, pertanto, in linea di principio, non è in contrasto con l’ordine della creazione. Al contrario, essa rappresenta per l’uomo un’ulteriore occasione diresponsabilità creativa nel fare un uso ragionevole del potere che Dio gli ha dato. Del resto, anche limitandosi ad un livello di analisi puramente razionale, senza voler ricorrere al ragionamento teologico, si può giungere a conclusioni convergenti sul piano pratico.

Un semplice sguardo alla lunga vicenda umana sulla Terra è sufficiente per fare emergere con tutta evidenza un dato inconfutabile: è l’uomo che, da sempre, governa le realtà terrene, gestendo gli altri esseri, viventi e non, secondo determinate finalità. È ancora nel rapporto con l’uomo che si rivela la misura assiologica (valore morale) di ogni realtà esistente, in un disegno universale armonico ed ordinato che indica tutta la pregnanza di senso del reale.

In particolare, l’uomo si è sempre servito degli animali per i suoi bisogni primari (alimentazione, lavoro, vestiario, ecc..), in una sorta di "cooperazione" naturale che ha costantemente segnato le varie tappe del progresso e dello sviluppo della civiltà.

Ora, tale posizione di "eccellenza" testimonia e, insieme, manifesta la superiorità ontologica dell’uomo sugli altri esseri terreni; essa si fonda sulla natura stessa della persona umana, le cui dimensioni di razionalità e spiritualità pongono l’uomo al centro dell’universo, perché ne utilizzi le risorse presenti (tra cui gli animali), in maniera sapiente e responsabile, alla ricerca dell’autentica promozione di ogni essere.

Volendo approfondire quanto andiamo dicendo, due problemi di natura etica devono essere affrontati. Da un lato la questione dell’uso degli animali per migliorare la sopravvivenza o la salute dell’uomo, che ha come ovvio presupposto un particolare modo di concepire la relazione animale-uomo56. Dall’altro, la questione dellaaccettabilità del superamento della barriera tra specie animale e specie uomo.

Riguardo al primo problema, tra le diverse correnti di pensiero attuali, emergono due visioni contrapposte ed estreme57. C’è chi ritiene che l’animale e l’uomo abbiano una dignità equivalente, e chi invece pensa che gli animali siano del tutto in balia dell’arbitrio umano. Nel primo caso, l’uso degli animali è considerato un vero e proprio specismo o tirannia dell’uomo sugli animali e, dunque, neppure il fatto di essere di aiuto per la sofferenza umana potrebbe giustificare l’uso degli animali, a meno che non si ammetta anche la possibilità opposta. Nella seconda prospettiva, invece, l’uomo potrebbe utilizzare liberamente gli animali, in base ai propri desideri e senza particolari limitazioni etiche.

9. Dal nostro punto di vista, confortati dalla prospettiva biblica secondo la quale, come già ricordato, l’uomo è creato "a immagine e somiglianza di Dio" (Gen. 1,26-27), riaffermiamo che la persona umana gode di una dignità unica e superiore; ma egli deve rispondere al Creatore anche del modo in cui tratta gli animali. Di conseguenza, il sacrificio degli animali può essere giustificato, ma solo se richiesto dal raggiungimento di un bene rilevante per l’uomo: è questo il caso dell’utilizzazione di animali per il prelievo di organi o tessuti da trapiantare, anche quando ciò implicasse la necessità di sperimentazioni e/o di modificazioni genetiche su di essi.

Tuttavia, anche in questa prospettiva, è eticamente richiesto che, nell’usare gli animali, l’uomo osservi alcune condizioni quali: evitare agli animali stessi sofferenze non necessarie, rispettare i criteri di vera necessità e ragionevolezza, evitare modificazioni genetiche non controllabili che possano alterare in modo significativo la biodiversità e l’equilibrio delle specie nel mondo animale58.

Dal punto di vista teologico-morale, non appare invece sostanzialmente rilevante la questione dell’utilizzazione di differenti specie animali (ad es. primati non umani onon primati), pur lasciando aperte le valutazioni sulla diversità di sensibilità tra animali di specie differenti e sull’equilibrio tra le varie specie e all’interno della stessa specie.

Va anche precisato che, per la teologia cattolica non esistono preclusioni di ordine religioso-rituale nei confronti del trapianto nell’uomo di organi o tessuti di un qualsiasi animale59. Per quanto riguarda il secondo problema, vale a dire l’accettabilità dell’uso di organi di provenienza animale, possiamo affermare che, una volta stabilito che l’identità personale non viene intaccata dallo xenotrapianto e dopo aver verificato, inoltre, che tutte le esigenze etiche generali della trapiantologia siano rispettate, la questione si riduce al solo aspetto culturale e psicologico, e dunque, l’eventuale diffidenza iniziale potrà essere superata, magari ricorrendo agli adeguati sostegni necessari.

Xenotrapianto e identità del ricevente

10. Oltre, e forse prima, che con considerazioni di natura teologica, una valutazione etica sulla pratica degli xenotrapianti deve misurarsi con acquisizioni di natura antropologica, soprattutto con quella parte dell’antropologia filosofica che riguarda l’identità della persona. Infatti, una qualsiasi valutazione etica sugli xenotrapianti è chiamata a rispondere, in ultima analisi, alla domanda: l’impianto di un organo estraneo al corpo originario dell’uomo ne modifica l’identità60 e la ricchezza di significati che esso media? E se sì, fino a che punto sono accettabili i livelli di modificazione raggiunta?

Certamente, il concetto di "identità personale" si presenta ricco di valenze e di sfumature di significato, essendo diversi gli apporti filosofici e scientifici che concorrono ad elaborarlo61. Più sinteticamente, ed in base agli scopi di questo documento, possiamo indicare l’identità personale come lasingolarità e irriducibilità dell’uomo in rapporto al suo essere (livello ontologico) e al suo sentirsi (livello psicologico) persona; esse si esprimono nella dimensione storica della persona e, in particolare, nella sua struttura comunicativa, sempre mediata dalla corporeità.

Si deve affermare, allora, che l’identità personale costituisce un bene della persona, una qualità intrinseca al suo stesso essere e, dunque, un valore morale su cui fondare il diritto/dovere di promuovere e difendere l’integrità dell’identità personale di ciascuno.

Possiamo allora concludere che, in generale, l’impianto di un organo estraneo al corpo dell’uomo trova un limite etico nel grado di modificabilità che esso eventualmente comportasse per l’identità della persona che lo riceve.

11. Tale modificazione, come già accennato, interessa la dimensione storica della persona, e quindi la struttura comunicativa di essa, mediata dalla corporeità.

Alla luce poi di una recuperata valorizzazione del corpo e della lettura simbolica che di esso offre gran parte dell’antropologia contemporanea, va osservato che non tutti gli organi del corpo umano sono in ugual grado espressione della irripetibile identità della persona: ve ne sono alcuni che assolvono esclusivamente alla loro specifica funzione; altri, invece, uniscono alla funzione una forte e personale carica simbolica, che dipende inevitabilmente dalla soggettività dell’individuo; altri organi, poi, come l’encefalo e le gonadi, hanno una relazione inscindibile, per la loro propria funzione, con l’identità personale del soggetto, indipendentemente dalla loro valenza simbolica. Dunque, si dovrà concludere che, mentre questi ultimi non potranno mai essere lecitamente trapiantati, per le inevitabili conseguenze oggettive che produrrebbero nel ricevente o nei suoi discendenti62, gli organi considerati come meramente funzionali e quelli con maggiore valenza personalizzante dovranno essere valutati, caso per caso, proprio in funzione della carica simbolica che vengono ad assumere nella singola persona63.

12. La problematica relativa alla tutela dell’identità personale del paziente ricevente costituisce un punto cardine non solo per l’antropologia filosofica, ma anche per la teologia morale, come dimostrano alcuni pronunciamenti ufficiali del Magistero in tema di xenotrapianti, che la indicano come uno dei criteri fondamentali di liceità dello xenotrapianto. Prima Pio XII (Discorso all’Associazione Italiana Donatori di cornea ed ai Clinici Oculisti e Medici legali, 14 Maggio 1956), e poi di recente anche Giovanni Paolo II (Discorso al 18E Congresso Internazionale della Società dei trapianti, 29 Agosto 2000, n.7), hanno chiaramente affermato la liceità, in linea di principio, di tale procedura terapeutica, a condizione che "l’organo trapiantato non incida sull’integrità dell’identità psicologica o genetica della persona che lo riceve" e "che esista la provata possibilità biologica di effettuare con successo un tale trapianto, senza esporre ad eccessivi rischi il ricevente".

Osserviamo qui che, accanto alla tutela dell’identità personale, in questi pronunciamenti magisteriali viene indicato un secondo criterio di liceità dello xenotrapianto: si tratta dell’argomento delrischio sanitario, di cui ci occuperemo più diffusamente tra breve.

Per il resto, dal punto di vista della teologia morale, valgono per gli xenotrapianti le condizioni etiche richieste per ogni altro tipo di trapianto64.

Problematiche bioetiche

Una considerazione bioetica più ampia suggerisce la necessità di ulteriori approfondimenti e precisazioni. La praticabilità degli xenotrapianti, alla luce dell’attuale "stato dell’arte" riassunto nella prima parte di questo documento, dovrà essere valutata eticamente tenendo conto di una molteplice serie di fattori, alcuni dei quali desunti dalle norme morali generali valide per tutti i trapianti, altri più specificamente legati a questa tipologia di trapianto65.

Rischio sanitario

13. Abbiamo appena accennato al fatto che una delle questioni etiche fondamentali da esaminare, per giudicare sulla liceità o meno dello xenotrapianto, sia rappresentata dalla valutazione del rischio sanitario coinvolto in tali procedure, rischio sanitario che si compone di diversi fattori, non sempre facilmente prevedibili e quantificabili.

Prima di proseguire, pertanto, sembra utile richiamare alcune note generali sull’etica del rischio.

Il rischio, inteso come evento futuro indesiderato o dannoso il cui verificarsi non è certo, ma possibile66, viene definito attraverso due caratteristiche: il grado di probabilità e l’entità del danno. La probabilità del verificarsi di un certo evento dannoso in particolari circostanze può essere espressa come una percentuale di rischio o frequenza statistica. Inoltre, a volte, la presenza o meno di alcuni fattori occasionali di rischio può variare la probabilità del verificarsi di un certo evento. L’entità del danno, invece, si misura sugli effetti che l’evento produce. Naturalmente, un rischio molto probabile sarà ben tollerato se l’entità del danno ad esso associata è molto piccola; al contrario, un rischio che preveda un’elevata entità di danno possibile, pur presentandosi come improbabile, desta molte più preoccupazioni e richiede maggiori cautele.

È importante anche distinguere un evento probabile (pur in diversi gradi) da un evento soltantoipotetico, il quale si presenta come teoricamente non impossibile, ma talmente improbabile da non esigere una modificazione dei nostri comportamenti o scelte in funzione del suo accadimento.

I due criteri della probabilità e dell’entità del danno concorrono a configurare l’ accettabilità del rischio, in base alla ponderazione del rapporto rischio/beneficio (risk/benefit ratio). Soltanto quando un rischio è realmente quantificabile, sarà possibile applicare i criteri di valutazione della sua accettabilità.

In ultimo occorre distinguere dalla accettabilità quella che possiamo invece indicare come accettazione del rischio, cioè la reazione del singolo o del pubblico in generale di fronte all’esistenza di un determinato rischio. Essa è una risposta che ha una notevole componente soggettiva, non sempre del tutto riflessa, ed è influenzata da fattori quali la cultura, l’informazione disponibile e la sua comprensibilità, i modi di comunicazione dell’informazione stessa, la sensibilità comune67.

In assenza di dati che permettano una quantificazione affidabile di un tale rischio, occorre muoversi con grande cautela, senza però che questo debba tradursi necessariamente in un "blocco" totale di ogni sperimentazione; infatti, per passare dal non sapere al sapere, dall’ignoto al noto, sarà pur necessario esplorare qualche possibile novità, che verosimilmente, soprattutto nelle fasi sperimentali iniziali, non sarà scevra da qualche rischio (almeno potenziale). In questa situazione, dunque, è eticamente richiesto di avanzare "a piccoli passi" nell’acquisizione di nuove conoscenze, coinvolgendo nella sperimentazione il minor numero possibile di soggetti, con un monitoraggio attento e continuo, pronti a rimodulare in ogni momento il disegno sperimentale intrapreso, sulla base dei nuovi dati emergenti.

Un altro fattore da considerare è la distinzione tra laquantificabilità del rischio (risk assessment) e la sua gestibilità (risk management). Per una corretta valutazione etica, tutti e due questi elementi vanno accuratamente esaminati.

14. Quanto fin qui detto in generale sull’etica del rischio deve ora essere applicato al caso degli xenotrapianti.

Per prima cosa, osserviamo che vi sono elementi riguardanti lo xenotrapianto, come la probabilità di rigetto o l’aumento di probabilità d’infezioni a causa delle terapie immunosoppressive a cui il ricevente deve sottoporsi, per i quali esistono già degli elementi di conoscenza, anche se, per essi, risulta necessaria un’ulteriore fase di studio. Questi dati già in possesso della comunità scientifica, insieme alle nuove acquisizioni che vengono accumulandosi, possono consentire di stabilire la soglia di rischio da non superare perché un intervento di trapianto sia considerato moralmente accettabile.

Più complessa ed incerta risulta invece la valutazione dei rischi legati ad un aspetto peculiare degli xenotrapianti da animale ad uomo: la possibile trasmissione al ricevente di infezioni (zoonosi) attraverso lo xenotrapianto, ad opera di agenti patogeni conosciuti e non, non dannosi per l’animale ma con possibilità perniciose per l’uomo, che potrebbero anche sfuggire ad un controllo previo, con la conseguente possibilità di diffusione dell’eventuale infezione a coloro che vivono a stretto contatto (close-contacts) col trapiantato e, più oltre, all’intera popolazione.

Dal momento che, a tutt’oggi, le esperienze cliniche (da animale ad uomo) di xenotrapianto già effettuate sono numericamente esigue e certamente insufficienti per poter elaborare una fondata statistica sulle reali probabilità d’insorgenza e di diffusione di dette infezioni, ogni decisione in merito allo sviluppo clinico di questa nuova terapia, può basarsi soltanto su ipotesi; si impone, quindi, l’esigenza etica di procedere con la massima cautela.

Quando si giungerà all’applicazione clinica dello xenotrapianto, allora sarà necessario selezionare con cura i candidati, in base a criteri chiari e prestabiliti68; effettuare un monitoraggio approfondito e costante del paziente trapiantato, con la possibilità, qualora se ne presentasse l’indicazione, anche della messa in quarantena del soggetto, a presidio di una diffusione epidemica di infezione. Una forma di monitoraggio dovrebbe essere prevista anche per coloro che vivono a stretto contatto col paziente trapiantato.

Durante la fase sperimentale, inoltre, un tale paziente dovrebbe accettare di astenersi dal procreare, per il non escludibile rischio di ricombinazione genetica che, qualora si verificasse, potrebbe interessare anche le sue cellule germinali. Sarebbe anche necessario astenersi dai rapporti sessuali per evitare possibili trasmissioni virali attraverso questa via.

Un importante ruolo, nell’applicazione clinica dello xenotrapianto, va assegnato anche alla scienza psicologica, la quale dovrà dare prima il suo responso, nei singoli casi, sulle probabili ripercussioni che il soggetto ricevente potrebbe subire nella sua psiche (es. modificazione del proprio "schema corporeo"), circa l’integrazione di un organo a lui estraneo69, e ancor più quando questo è di provenienza animale70. In una eventuale fase post-trapianto, la psicologia dovrà anche dare il suo apporto clinico per sostenere il paziente trapiantato in questo processo di integrazione.

"Transgenesi"

15. L’utilizzo di organi da animaliingegnerizzati per lo xenotrapianto pone la necessità di alcune riflessioni sulla transgenesi e sulle sue implicazioni etiche.

Per animale transgenico si intende l’animale modificato mediante l’introduzione nel suo patrimonio genetico di nuovi geni. Diversamente, viene usato il termine "knock out" per indicare quegli animali nei quali un dato gene(i) endogeno non viene più espresso. In entrambi i casi, gli animali così trattati esprimeranno particolari caratteristiche che saranno trasmesse alla loro progenie.

Come abbiamo precedentemente notato, la possibilità di operare tali modificazioni genetiche, utilizzando anche geni di origine umana, nel rispetto dell’animale e della biodiversità, è moralmente accettabile in vista di benefici significativi per l’uomo stesso. Pertanto, pur riconoscendo che la transgenesi non compromette l’identità genetica complessiva dell’animale mutato e della sua specie, e riaffermando la responsabilità dell’uomo verso il creato, così come per il perseguimento di obiettivi di salute attraverso certi interventi di manipolazione genetica, indichiamo alcune basilari condizioni etiche da rispettare:

1) va garantita l’attenzione al benessere degli animali geneticamente modificati, in modo da valutare l’effetto dell’espressione del transgene, le eventuali modificazioni degli aspetti anatomici, fisiologici e comportamentali, limitando i livelli di stress e di dolore, di sofferenza ed angoscia;

2) vanno considerati gli effetti nella progenie ed eventuali ripercussioni nei riguardi dell’ambiente;

3) è opportuno che tali animali siano tenuti sotto stretto controllo e non rilasciati nell’ambiente;

4) bisogna minimizzare il più possibile il numero degli animali utilizzati nella sperimentazione;

5) il prelievo di organi e/o tessuti deve avvenire in un unico intervento chirurgico;

6) ogni protocollo di sperimentazione sull’animale deve essere sottoposto a valutazione da parte di un comitato etico competente

Consenso informato

16. Nella discussione etica sugli xenotrapianti merita grande attenzione anche il tema del consenso informato71.

Data la provenienza animale degli organi da trapiantare, esso riguarderà soltanto il ricevente e, secondariamente, i suoi congiunti. Al primo dovrà essere fornita ogni indicazione sulla sua patologia e sulla prognosi, sull’intervento di xenotrapianto e la conseguente terapia, sulle probabilità di successo e sui rischi di rigetto; particolare cura si dovrà avere nell’informare il paziente sui rischi reali ed ipotetici di zoonosi, alla luce dei dati attuali, così come sulle cautele da adottare in caso d’infezione (in particolare l’eventuale esigenza di quarantena che comporta la separazione dai contatti fisici con gli altri, finché sussiste il rischio di contagio). Il paziente dovrà anche essere informato sulla necessità di sottoporsi a controlli medici per tutta la vita, per un necessario monitoraggio costante del decorso post-trapianto.

Inoltre non dovrà mancare un’informazione adeguata su eventuali possibili terapie alternative allo xenotrapianto.

Tale consenso informato da parte del paziente va inteso comepersonale. Dalla fase sperimentale, pertanto, vanno esclusi i minori e quanti non sono in grado di dare un valido consenso.

Tuttavia, se un paziente incapace di esprimere un valido consenso si trovasse in pericolo di morte imminente e non precedentemente prevedibile, si potrà ricorrere al consenso di un legale rappresentante (ad es., nell’ipotesi di effettuare uno xenotrapianto salva-vita, come "soluzione-ponte", cioè transitoria, su un paziente in coma), purché la prestazione medica da intraprendere offra una ragionevole speranza di beneficio per il paziente stesso.

Anche i congiunti dovranno essere informati su ciò che potrebbe comportare il trapianto circa i loro contatti col paziente e sui potenziali rischi di contagio in caso d’insorgenza delle suddette infezioni; tuttavia, a loro non si potrà chiedere un consenso in senso stretto, rimanendo il paziente il responsabile ultimo delle scelte sulla propria salute.

Allocazione delle risorse sanitarie

17. Sicuramente lo xenotrapianto rappresenta una forma di possibile terapia ad altissimo impiego di risorse sanitarie ed economiche72. Per questo motivo, alcuni hanno espresso dubbi sulla sua eticità, considerando eccessiva l’incertezza di successo e di rischi che comporta a fronte del grande impiego di risorse che sarebbero così sottratte sia ad altri interventi terapeutici, sia ad altre linee di ricerca. Di fronte a tali dubbi, è opportuno ricordare che, pur prendendo in considerazione il dovuto bilanciamento costi/benefici, l’ingente impiego di risorse sanitarie, in questo caso, è giustificata dall’urgente necessità di tentare di salvare la vita di tanti pazienti, che altrimenti non avrebbero alcunachance di sopravvivenza.

Va inoltre aggiunto che, finché lo xenotrapianto sull’uomo sarà in fase sperimentale, esso non dovrà essere valutato secondo i criteri della terapia in senso stretto, ma secondo i criteri della sperimentazione e, quindi, tenendo conto anche dei futuri benefici collettivi prevedibili; a tal proposito, è giusto riconoscere che la ricerca sullo xenotrapianto fin qui svolta ha anche consentito di migliorare le conoscenze mediche sull’allotrapianto.

Brevettabilità e xenotrapianto

18. La ricerca sullo xenotrapianto è stata portata avanti sinora, in misura prevalente, da industrie farmaceutiche private che hanno impegnato ingenti risorse economiche, finanziando anche istituzioni pubbliche, al fine del raggiungimento dei migliori risultati terapeutici; è pertanto giustificato, per loro, attendersi un ritorno in termini economici degli investimenti intrapresi. Una delle possibili vie per ottenere tale scopo è proprio l’acquisizione dei brevetti.

Da un punto di vista formale non vi è nessun ostacolo tecnico-giuridico alla brevettabilità di organi animaliingegnerizzati destinati ai trapianti73. Va però sottolineato che le normative previste al riguardo dalla Comunità Europea, al momento della loro elaborazione, non potevano prendere in considerazione l’utilizzo di tali organi per il trapianto da animale ad uomo, dal momento che tale procedura terapeutica non era ancora mai stata realizzata nella pratica clinica.

Sottolineiamo pertanto l’opportunità, nel rispetto degli straordinari impegni finanziari sinora sostenuti, di riconsiderare o, meglio, specificare la normativa vigente.

Siamo a conoscenza dell’ampio dibattito circa la questione di fondo se sia eticamente accettabile la possibilità stessa di brevettare degli esseri viventi (pur modificati geneticamente) o di loro parti, soprattutto qualora contengano elementi genetici di derivazione umana (come è il caso degli organi animali ingegnerizzati per lo xenotrapianto sull’uomo), come pure della differenza da riconoscere tra una "scoperta" (non brevettabile) e una "invenzione" (brevettabile). Pur esprimendo l’orientamento che l’animale transgenico in quanto tale, e ancor più se utilizzato a fini di trapianto nell’uomo, sia considerato "non brevettabile", riteniamo, tuttavia, che non sia compito di questo documento affrontare direttamente tale complessa questione.

Ci limitiamo, qui, a sottolineare che, qualunque sia la risposta al quesito di fondo, comunque bisognerà almeno garantire il rispetto del diritto fondamentale di ogni persona di avere equo accesso alle cure sanitarie di cui dovesse necessitare, senza discriminazioni o impedimenti dovuti agli eccessivi costi; ciò vale soprattutto per la fruizione di terapie. Tale obiettivo, nell’ipotesi di brevetti che riguardino lo xenotrapianto - che è da considerare senz’altro in una prospettiva terapeutica -, può essere raggiunto mediante l’applicazione di opportuni strumenti giuridici (es. introduzione di licenze obbligatorie), che consentano la "produzione" a prezzi accessibili74 e controllati auspicabilmente da un Organismo sovranazionale preposto.

Indicazioni operative

19. Tenendo presente quanto fin qui esposto, si può indicare una linea operativa per orientare il cammino di ricerca e di sviluppo dello xenotrapianto applicato all’uomo.

In vista di uno xenotrapianto di organo solido, occorre senz’altro insistere con la sperimentazione pre-clinica (da animale ad animale), per il periodo di tempo che gli scienziati riterranno necessario, fino all’ottenimento di risultati positivi "riproducibili", considerati sufficienti per poter passare alla sperimentazione sull’uomo.

Quando giungerà il momento, sarà allora eticamente corretto rivolgere la proposta, nel rispetto delle regole sul consenso informato sopra indicate, dapprima soltanto a gruppi ristretti di pazienti, i quali non siano in grado di ricevere - nella data contingenza – un allotrapianto (sia per motivi di lista d’attesa che di controindicazioni individuali), e sempre che non sia disponibile per loro una migliore alternativa terapeutica.

Sarà altresì moralmente necessario assicurare un attento e pianificato monitoraggio dei soggetti trapiantati, che potrà durare anche per tutta la vita, vigilando su ogni segnale di possibili infezioni da agenti patogeni conosciuti e non.

Bisognerà inoltre che ogni sperimentazione clinica sia condotta in centri ad alta specializzazione, con una provata esperienza nei modelli pre-clinici maiale/primate, specificamente autorizzati e controllati dalle competenti autorità sanitarie.

I risultati così ottenuti, se inequivocabilmente positivi, costituirebbero la base per un allargamento della pratica dello xenotrapianto, come terapia chirurgica definitiva.

20. Le problematiche legate allo xenotrapianto hanno risvolti di portata sociale molto ampia. È eticamente necessario, perciò, che si acquisisca una corretta informazione sugli argomenti di maggior interesse per il pubblico, relativamente ai potenziali benefici e rischi. Questa informazione dovrà essere rivolta al maggior numero di persone possibile. Inoltre, con dibattiti e confronti pubblici, in piccoli e grandi gruppi, la società stessa nel suo insieme, attraverso i suoi rappresentanti, dovrà individuare le condizioni di accettabilità per investire risorse e speranze in questa nuova prospettiva terapeutica, alla luce delle incertezze scientifiche ancora presenti e della urgente necessità di aumentare la disponibilità di organi da trapiantare.

Un serio impegno etico da parte degli scienziati non dovrà trascurare anche di esplorare vie terapeutiche alternative allo xenotrapianto, come sembrano promettere tante scoperte recenti nel campo della genetica, così come, in una prospettiva più lunga, l’uso terapeutico delle cellule staminali adulte.

21. Per quanto concerne l’ambito specifico delle politiche sanitarie e della legislazione in materia di xenotrapianti, auspichiamo vivamente che le riflessioni offerte in questo documento possano costituire un utile punto di riferimento per tutti coloro che, a livello internazionale, nazionale, regionale e locale, abbiano ricevuto la responsabilità di guidare la vita sociale. Già vari Paesi75 hanno elaborato delle linee-guida per regolamentare questo complesso settore, offrendo delle valide indicazioni operative.

Dal canto nostro, non riteniamo che questo documento debba addentrarsi in questioni procedurali politico-legislative. Ci limitiamo, pertanto, a sottolineare l’importanza e l’opportunità che si giunga al più presto, attraverso un reale coordinamento ai vari livelli, alla sostanziale convergenza della normativa internazionale in materia; essa, da una parte, deve stabilire le regole per la prosecuzione della ricerca scientifica, garantendone la validità e la sicurezza, dall’altra deve vigilare sulla salute dei cittadini coinvolti e sui potenziali rischi (soprattutto infettivi) connessi agli xenotrapianti; inoltre, essa dovrà offrire i criteri per organizzare le necessarie campagne d’informazione rivolte alla popolazione intera.

Concludiamo questo documento, col sincero auspicio che lo sforzo d’indagine profuso da coloro che vi hanno collaborato – scienziati, giuristi, teologi e bioeticisti – possa rappresentare un concreto contributo allo sviluppo della discussione sull’importante tema degli xenotrapianti, oltre che una ulteriore espressione della sollecita attenzione della Chiesa Cattolica nei confronti di problemi connessi con la malattia e la sofferenza umana.

Juan DE DIOS VIAL CORREA
President

Elio SGRECCIA
Vice-President

Note

1 Cfr. Evans R., Orians C., Ascher N., The potential supply of organ donors; an assessment of the efficacy of organ procurement efforts in the United States. JAMA 1992; 267:239-46.

2 Cfr. Reemtsma K., Mccracken B.H., Sschlegel J.U., et al. Renal heterotransplantation in man, Ann Surg, 1964, 160:384.

3 CFR. BaileyL.L., Nehlsen-Canarella S.L., Concepcion w., et al. Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate, Jama, 1985, 254:3321.

4Cfr. Starzl T.E., Fung J.J., Tzakis A.G., et al. Baboon to human liver transplantation, Lancet, 1993, 341:65.

5Cfr. Marino I.R., Doyle H.R., Nour B., Starzl T.E. Baboon liver xenotransplantation In: Cooper DKC, Kemp E, Platt JL, White DJG, eds. Xeno-transplantation. The Transplantation of Organs and Tissues Between Species. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1997: 793-811.

6 Cfr. Michaels MG, Jenkins FJ, St George K, Nalesnik MA, Starzl Te, Rinaldo CR JR., Detection of infectious baboon cytomegalovirus after baboon-to-human liver xenotransplantation. J Virol. 2001; 75:2825-8.

7 Cfr. Taniguchi S., Cooper D.K.C.Clinical xenotransplantation – A brief review of the world experience. In: Taniguchi S., Cooper D.K.C. Cooper DKC, Kemp E, Platt JL, White DJG, eds. Xeno-transplantation. The Transplantation of Organs and Tissues Between Species. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1997: 776-792.

8Cfr. Allan j.f.Xenotransplantation at a crossroad: prevention versus progress. Nature Med. 1996, 2:18-21; Hammer c., Linke r., Wagner F., Iefenbeck m., Organs from animals for man, Int. Arch. Allergy Immunol., 1998, 116:5-21.

9 Cfr. Hammer c., Linke r., Wagner f., Diefenbeck m., Organs from animals for man, Int. Arch. Allergy Immunol., 1998, 116:5-21; Cooper D.K.C, ye y., rolf j.l.l., et al., The Pig as Potential Organ Donor for Man. In: cooper dkc, kemp e, reemtsma k, white djg, eds. Xeno-transplantation. The Transplantation of Organs and Tissues Between Species. 1st ed. Berlin: Springer-Verlag 1991: 481-500.

10 Cfr. loss m., vangerow b., schmidtko j., et al., Acute vascular rejection is associated with systemic complement activation in a pig-to-primate kidney xenograft model, Xenotransplantation 2000, 7:186-96; Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70:15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti FN. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J Heart Lung Transplant 2000, 19:224-9; Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958; Diamond L.E., Quinn C.M., Martin M.J., et al., A human CD46 transgenic pig model system for the study of discordant xenotransplantation, Transplantation 2001; 7: 132; Lin S.S., Weidner B.C., Byrne G.W., et al., The role of antibodies in acute vascular rejection of pig-to-primate cardiac transplants. J Clin Invest 1998; 101:1745-1756.

11 Cfr. Starzl T.E., Rao A.S., Murase N., et al., Will xenotransplantation ever be feasible?, J Am Coll Surg 1998, 186(4):383-7.

12 Cfr. Auchincloss H.Jr., Sachs D.H., Xenogeneic transplantation, Annu.Rev.Immunol. 1998, 16:433-70.

13 L’espressione "animale donatore" ha in questo testo un significato esclusivamente tecnico e traduce, nella maniera più diretta e sintetica possibile, l’inglese "source animal"; fuori da tale contesto, infatti, l’aggettivo "donatore", che implica in se stesso il concetto di libertà e di capacità di consenso, risulterebbe improprio poichè riferito all’animale, che ovviamente non ha tali caratteristiche.

14 Cfr. Platt J.L., Fischel R.J., Matas A.J., et al., Immunopathology of hyperacute xenograft rejection in a swine-to-primate model, Transplantation 1991, 52:214-220; Dalmasso A.P., Vercellotti G.M., Fischel R.J., et al., Mechanisms of complement activation in the hyperacute rejection of porcine organs transplanted into primate recipients, Am J Pathol 1992, 140:1157-66.

15 Cfr. Good A.H., Cooper D.K.C., Malcom A.J. et al., Identification of carbohydrate structures which bind human antiporcine antibodies: implications for discordant xenografting in man, Transplant Proc 1992, 24:559-60; Sandrin M.S., Vaughan H.A., Dabkowski P.L., et al.,Anti-pig IgM antibodies in human serum react predominantly with Gal(a1-3)Gal epitopes, PNAS 1993, 90:11391-5.

16 Cfr. Leventhal J.R., John R., Fryer J.P., et al., Removal of baboon and human antiporcine IgG and IgM natural antibodies by immunoadsorption: Results of in vitro and in vivo studies, Transplantation 1995, 59:294-300; Cooper D.K.C., Lexer G., Rose A.G., et al., Effects of cyclosporine and antibody adsorption on pig cardiac xenograft survival in the baboon, J. Heart. Transplant. 1988, 7:238-46; Latinne D., Soares M., Havaux X., et al., Depletion of IgM xenoreactive natural antibodies by injection of anti-mu monoclonal antibodies, Immunol Rev 1994, 141:95-125; Rydberg L., Hallberg E., Bjorck S., et al., Studies on the removal of anti-pig xenoantibodies in the human by plasmapheresis/immunoadsorption, Xenotransplantation 1995, 2:253-63.

17 Cfr. Gewurz H., Clark D.S., Finstad J., et al., Role of the complement system in graft rejections in experimental animals and man, Ann N Y Acad Sci 1966, 129:673-713; Pruitt S.K., Kirk D.A., Bollinger R.R., et al., The effect of soluble complement receptor type1 on hyperacute rejection of porcine xenografts, Transplantation 1994, 57:363-70; Kobayashi T., Neethling F.A., Koren E., et al.,In vitro and in vivo investigation of anticomplement agents FUT-175 and K76COOH, in the prevention of hyperacute rejection following discordant xenotransplantation in a nonhuman primate model, Trans Proc 1996, 28:604; Kroshus T.J., Rollins S.A., Dalmasso A.P., et al., Complement inhibition with an anti-C5 monoclonal antibody prevents acute cardiac tissue injury in an ex vivo model of pit-to-human xenotransplantation, Transplantation 1995, 60:1194-202.

18 Cfr. Bach F.H., Turman M.A., Vercellotti G.M., et al., Accommodation: a working paradigm for progressing toward clinical discordant xenografting, Transplant Proc. 1991;23: 205-7; Dalmasso A.P., Vercellotti G.M., Platt J.L., Bach F:H., Inhibition of complement mediated endothelial cell cytotoxicity by decay accelerating factor. Potential for prevention of xenograft hyperacute rejection, Transplantation 1991; 52:530-3.

19 Cfr. Diamond L.E., Quinn C.M., Martin M.J., et al., A human CD46 transgenic pig model system for the study of discordant xenotransplantation, Transplantation 2001; 7: 132; Cozzi E., White D.J.G., The generation of transgenic pigs as potential organ donors for humans, Nature Medicine 1995, 1:964-6; Fodor W.L., Williams B.L., Matis L.A., et al., Expression of a functional human complement inhibitor in a transgenic pig as a model for the prevention of xenogeneic hyperacute organ rejection, Proc Natl Acad Sci 1994, 91:11153-7; McCurry K.R., Kooyman D.L., Alvarado C.G., et al., Human complement regulatory proteins protect swine-to-primate cardiac xenografts from tumoral injury, Nature Med 1995, 1:423-7; Cowan P.J., Aminian A., Barlow H., et al., Renal xenografts from triple-transgenic pigs are not hyperacutely rejected but cause coagulopathy in non-immunosuppressed baboons, Transplantation 2000, 69:2504-15; Lavitrano M, Forni M, Varzi V, et al.,Sperm-mediated gene transfer: production of pigs transgenic for a human regulator of complement activation, Transplant Proc 1997;29:3508-9.

20 Cfr. Sandrin M.S., Fodor W.L., Mouhtouris E., et al., Enzymatic remodeling of the carbohydrate surface of a xenogenic cell substantially reduces human antibody binding and complement-mediated cytolysis, Nature Medicine 1995, 1:1261-7.

21 Cfr. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Pathogenesis of and potential therapies for delayed xenograft rejection, Opin Organ Transplant 1999 4:80-8.

22 Cfr. Hancock W.W., Delayed xenograft rejection, World J.Surg. 1997, 21:917-23; Platt J.L., Lin S.S. and McGregor C.G.A., Acute vascular rejection, Xenotransplantation 1998, 5:169-175.

23 Cfr. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70:15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti FN. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J Heart Lung Transplant 2000, 19:224-9.

24 Cfr. Bach F.H.,Xenotransplantation: problems and prospects, Annu.Rev.Med.1998, 49:301-10.

25 Cfr. Yamada A., Auchincloss H.Jr., Cell-mediated xenograft rejection, Current Opinion in Organ Transplantation 1999, 4: 90-94.

26 Cfr. Auchincloss H.Jr., Sachs D.H., Xenogeneic transplantation, Annu.Rev.Immunol. 1998, 16:433-70.

27 Cfr. Bach F.H., Ferran C., Soares M., et al., Modification of vascular responses in xenotransplantation: inflammation and apoptosis, Nat. Med 1997. 3:944-8.

28 Cfr. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Pathogenesis of and potential therapies for delayed xenograft rejection, Opin Organ Transplant 1999 4:80-8; Hasan R.I.R., van den Bogarde J., Forty J., et al.,Prolonged Survival of Hamster to Rat Heart xenografts with Cyclophosphamide Therapy, Transplant Proceedings 1992, 24:517-518.

29 Cfr. Hasan R.I.R., van den Bogarde J., Forty J., et al., Prolonged Survival of Hamster to Rat Heart xenografts with Cyclophosphamide Therapy, Transplant Proceedings 1992, 24:517-518.

30 Cfr. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Accommodation, Immunol Today 1999, 20:434-7.

31 Cfr. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Accommodation, Immunol Today 1999, 20:434-7; Lin Y., Soares M.P., Sato K., et al., Accommodated xenografts survive in the presence of anti-donor antibodies and complement that precipitate rejection of naive xenografts, J Immunol. 1999 Sep 1;163(5):2850-7.

32 Cfr. Alexandre G.P.J, Latinne D., Gianello P., et al., Preformed cytotoxic antibodies and ABO-incompatible grafts, Clin Transpl 1991; 5: 583-587.

33 Cfr. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70:15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti FN. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J Heart Lung Transplant 2000, 19:224-9.

34 Cfr. McCurry K.R., Kooyman D.L., Alvarado C.G., et al., Human complement regulatory proteins protect swine-to-primate cardiac xenografts from tumoral injury, Nature Med 1995, 1:423-7; Cozzi E., Yannoutsos N., Langford G.A. et al., Effect of transgenic expression of human decay-accelerating factor on the inhibition of hyperacute rejection of pig organs. In: Cooper DKC, Kemp E, Platt JL, White DJG, eds. Xeno-transplantation. The Transplantation of Organs and Tissues Between Species. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1997: 665-682.

35 Cfr. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70:15-21; Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958; McCurry K.R., Kooyman D.L., Alvarado C.G., et al., Human complement regulatory proteins protect swine-to-primate cardiac xenografts from tumoral injury, Nature Med 1995, 1:423-7.

36 Cfr. Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958.

37 Cfr. Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti FN. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J Heart Lung Transplant 2000, 19:224-9.

38 Cfr. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70:15-21.

39 Cfr. Onions D., Cooper D.K., Alexander T.J., et al., An approach to the control of disease transmission in pig-to-human xenotransplantation, Xenotransplantation 2000; 7:143-155.

40 Cfr. Iverson W.O., Talbot T.,Definition of a production Specification for xenotransplantation, Ann NY Acad Sc 1998, 862:121-124.

41 Cfr. Boeke J.D., Stoye J.P.,Retrotransposons, endogenous retroviruses, and the evolution of retroelements, Chapter 8 In: Retroviruses. (J. M. Coffin, S. H. Hughes, and H. E. Varmus eds) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 1997; 343-435.

42Cfr. Patience C, Takeuchi Y, Weiss RA, 1997, Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature Med 3:282-286.

43 Cfr. Paradis K, Langford G, Zhifeng L, Heneine, Sandstrom P, Switzer W, Chapman L, Lockey C, Onions D, The XEN111 Study group, et al, 1999, Search for cross-species transmission of porcine endogenous retrovirus in patients treated with living pig tissue. Science 285:1236-41.

44 Cfr. Polejaeva I.A., Chen S.H., Vaught T.D., et al., Cloned pigs produced by nuclear transfer from adult somatic cells, Nature. 2000, 407:86-90; Onishi A., Iwamoto M., Akita T., et al., Pig cloning by microinjection of fetal fibroblast nuclei, Science. 2000, 289:1188-90.

45 Cfr. Harvey D.M., Caskey C.T.,Inducible control of gene expression: prospects for gene therapy, Curr Opin Chem Biol 1998, 2:512-8.

46 Cfr. Groth C.G., Korsgren O., Tibell, A., et al., Transplantation of Porcine fetal pancreas to diabetic patients, Lancet, 1994, 344:1402-1404.

47 Cfr. Brevig T., Holgersson J., Widner H., Xenotransplantation for CNS repair: immunological barriers and strategies to overcome them, Trends Neurosci 2000; 23: 337-44.

48 Cfr. Mc Laughlin B.E., Tosone C.M., Custer L.M., Mullon C., Overview of extracorporeal liver support system and clinical results, Ann. NY Acad. Sci., 1999, 875: 310-325; Calise F., Mancini A., Amoroso P. et al.,Functional evaluation of the AMC-BAL to be employed in a multicenter clinical trial for acute liver failure, Transpl. Proceed., 2001, 33: 647-649.

49 Cfr. Cooper D.K.C., Keogh A.M., Brink J., et al., Report of the xenotransplantation advisory committee of the international society for heart and lung transplantation. The present status of xenotransplantation and its potential role in the treatment of end-stage cardiac and pulmonary disease. J. Heart Lung Transpl. 2000, 19:1125-1165.

50 Cfr. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70:15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti FN. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J Heart Lung Transplant 2000, 19:224-9; Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958.

51 Ci si riferisce allo schema narrativo, di taglio teologico-liturgico, adottato in Gen. 1, 1-31; per una più piena comprensione del quadro antropologico biblico, dal punto di vista protologico, occorre tener presente anche il secondo racconto della creazione, in Gen. 2, 1-25

52 Giovanni Paolo II, Lett. Enc.Laborem exercens, n. 4

53 Conc. Vat. II, Costituzione Dogmatica Lumen Gentium, n. 36

54 Conc. Vat. II, DecretoApostolicam actuositatem, n. 7

55 S. Ireneo di Lione, Trattato contro le eresie, Lib. 4, 20, 7

56 Vedi Bondolfi A., I rapporti tra uomo e animale nelle tradizioni giudaico-cristiane e la sfida degli xenotrapianti, in L’arco di Giano, 1999; 21: 49-62; D’Agostino F., I diritti degli animali, inBioetica nella prospettiva della filosofia del diritto, 1997, Giappichelli Ed., Torino, pp. 239-265.

57 Vedi: Singer P., Animal Liberation, 2nd edit., 1995, Pimlico, London; Regan T., The case for Animal Rights, 1983, London, Routledge & Kegan Paul; Christian Medical Fellowship,Animal experimentation, 1997, (http://www.cmf.org.uk, 10/7/2001).

58 Si vedano le riflessioni sulla responsabilità umana per la vita animale di Schockenhoff E., Etica della vita. Un compendio teologico, Brescia: Queriniana 1997: 407-451.

59 Il precetto veterotestamentario che considerava impuri alcuni animali (cfr. Lv. 11,3-8.26-29) è da considerarsi abolito da Cristo (cfr. Mc. 7,14-23; At. 10,14-15; Rom. 14,14).

60 Occorre osservare che gli "indicatori di identità", nella persona umana, sono molteplici (obiettivi: nome, sesso, età, ecc. – culturali: lingua, religione, ideologia, ecc. – di gruppo – sociale – professionale).

61 Cfr. Grinberg L. e R.,Identità e cambiamento, Roma: Armando, 1992; Jervis G., La conquista dell’identità: essere se stessi, essere diversi, Milano: Feltrinelli, 1997.

62 È bene precisare che, mentre l’encefalo è in relazione all’identità personale del soggetto in quanto organo che rappresenta la "sede principale della sua coscienza psicologica", il "deposito" della sua memoria esistenziale, le gonadi lo sono in quanto organi deputati alla gametogenesi (produzione di gameti); esse rappresentano, per così dire, il "trasmettitore", mediante la procreazione, dell’identità personale (patrimonio genetico) del soggetto alla sua discendenza. Per questo motivo, mentre un ipotetico trapianto dell’encefalo non potrebbe in nessun caso essere considerato moralmente lecito, un eventuale trapianto di gonadi non lo sarebbe se fosse finalizzato alla funzione gametogenetica . Diversamente, un trapianto di gonadi che fosse concepito esclusivamente a scopo ormonogenetico (cioè, per il ripristino di una funzione ormonale sufficiente), una volta assicurata l’integrità dell’identità personale del soggetto ricevente,e assicurata la mancanza di connessione con la procreazione, non presenterebbe particolari riserve morali. A questo proposito, vedi Faggioni M.P., Il trapianto di gonadi. Storia e attualità, Med Mor 1998, 48: 15-46.

63 Vedi Cuer P., Quelques considérations éthiques, notamment sur l’identité lors de xénotrasplantations, Path Biol (Paris) 2000, 48 : 426-428.

64 Cfr. anche Giovanni Paolo II,Discorso ai partecipanti al XVIII Congresso Internazionale sui trapianti d’organi, 20/6/1991; Catechismo della Chiesa Cattolica (1994) n. 2296; Giovanni Paolo II, Lett. Enc. Evangelium Vitae (1995) n. 86; Pont. Cons. Past. Operat. Sanit., Carta degli Operatori Sanitari (1995), nn. 83-91.

65 Per prendere visione del dibattito in corso, vedi: Caplan A.L., Is Xenografting Morally Wrong?, Transplantation Proceedings, 1992, 24:722-727; Hanson M.J., The Seductive Sirens of Medical Progress. The case of Xenotransplantation, Hastings Center Report 1995, 25: 5-6; Nuffield Council of Bioethics, Animal-to-Human Transplants: the Ethics of Xenotransplantation, London: Nuffield Council of Bioethics, 1996; Mc Carthy Ch.R., A New Look at Animal-to-Human Organ Transplantation, Kennedy Institute of Ethics Journal, 1996, 6: 183-188; U.S. Institute of Medicine Committee on Xenograft Transplantation, Xenotransplantation: Science, Ethics, and Public Policy, Washington: National Academy Press, 1996 ; Bach F.H., Fishman J.A., Daniels N., et al., Uncertainty in Xenotransplantation: Individual Benefit versus Collective Risk, Nature Medicine, 1998, 4: 141-144; Hughes J., Xenografting: Ethical Issues, Journal of Medical Ethics, 1998, 24: 18-24; Vanderpool H.Y., Critical Ethical Issues in Clinical Trials with Xenotransplants, The Lancet, 1998, 351: 1347-1350; Clark M.A., This Little Piggy Went to Market: The Xenotransplantation and Xenozoonose Debate, Journal of Law, Medicine and Ethics, 1999, 27: 137-152; Comité Consultatif National d’Éthique pour les sciences de la vie et de la santé (France), Avis sur l’éthique et la xénotransplantation, n.61, 11 juin 1999; Cooper D.K.C., Lanza R.P., Xeno, the Promise of Transplanting Animal Organs into Humans, New York: Oxford University Press 2000; U.S. Dpt. Healt & Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research,Source animal, product, preclinical, and clinical issues concerning the use of Xenotransplantation products in humans: guidance for industry (Draft, February 2001), http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm.

66 Cfr. Schöne-Seifert B.,Risk, in Reich T.W. (ed.), Encyclopedia of Bioethics, vol. 4, New York: MacMillan 1995 (revised edition), 2316-2321.

67 Uno sguardo d’insieme sulle reazioni sociali ai diversi aspetti dello xenotrapianto: Appel J.Z., Alwayn I.P., Cooper D.K., Xenotransplantation: The Challenge to Current Psychological Attitudes, Prog Transplant 2000, 10: 217-225.

68 Vedi Beckmann J.P.,Xenotransplantation aus ethischer Sicht. Eine Skizze, Zentralbl Chir 1999, 124: 636-640; Welin S., Starting Clinical Trials of Xenotransplantation. Reflections on the Ethics of the Early Phase, J Med Ethics 2000, 26: 231-236.

69 A tal proposito, sono state condotte alcune inchieste tra la popolazione, per sondare il grado di accettazione del pubblico nei riguardi di un eventuale xenotrapianto. Vedi, ad es. Mohacsi P.J., Blumer E.C., Quine S. et Al., Aversion to Xenotransplantation, Nature, 1995, 378 :434 ; National Kidney Federation, Survey reveals positive feelings on animal-to-human transplants, Dialysis and Transplantation, 1995, p. 677; Mohacsi P.J. et Al., Patients attitudes to xenotransplantations, Lancet 1997, 349:1031.

70 Vedi Crafen J., Rodin G.M.,Psychiatric Aspects of Organ Transplantation, New York: Oxford Medical Publications, 1992.

71 Vedi Barker J.H., Polcrack L.,Respect for persons, informed consent and the assessment of infectious disease risks in xenotransplantation, Med Health Care Philos 2001, 4(1): 53-70.

72 Vedi Kress J.M.,Xenotransplantation: ethics and economics, Food Drug Law Journal 1998, 53 (2):353-384; Urruela Mora A., Workshop on the ethical, sociologic, economic and legal aspects of xenotransplantation, Law Hum Genome Rev 2000 Jan-Jun;(12):245-6.

73 Cfr. Trattato di Cooperazione sui Brevetti (Washington, 1970), art.33;Convenzione del Brevetto Europeo (Monaco di Baviera, 1973), 54-57; vedi anche Marchetti P., Ubertazzi L.C.,Commentario breve al diritto della concorrenza, Padova, CEDAM, 1997:1343.

74 Cfr. WIPO/OMPI, Introduction to Intellectual Property: Theory and Practice, Kluwer Law International, London 1998: 145-150; Accordo di Marrakech istitutivo dell’Organizzazione Mondiale del Commercio, Annesso 1C: Accordo sugli aspetti della proprietà intellettuale relativi al commercio (Marrakech, 1994), art.31.

75 Citiamo, a titolo esemplificativo, alcuni importanti Organismi che hanno elaborato degli orientamenti in materia: the Council of Europe, the Health Council of the Netherlands, the Swedish Committee on Xenotransplantation, the Spanish Xenotransplantation Sub-committee, the Argentine National Commission on Xenotransplantation, the US Department of Health and Human Services Committee on Xenotransplantation, the United Kingdom Xenotransplantation Interim Regulatory Authority, and the Italian Xenotransplantation Commission. In France, the ethical aspects are currently being examined by the French National Ethics Committee and applications for clinical trials will need the approval of the newly formed Agency for the Security of Health Products and of the Ministry of Health. In Germany, the German Medical Council has established a committee to prepare guidelines on xenotransplantation. In Canada 'Health Canada' has the authority to regulate xenotransplantation as a new technology.

 

Prospects for Xenotransplantation - Scientific Aspects and Ethical Considerations

Introduction
First Part –Scientific Aspects
Historical background
Current Situation
Moving to the clinical phase

Part Two – Anthropological and Ethical Aspects
Preliminary Issues
Bioethical Issues
Practical Guidelines

INTRODUCTION

Transplantation represents a highly successful means of treating a variety of human illnesses. However, the number of transplants performed is limited by a shortage of human organs and tissues.(1) Xenotransplantation, the transplantation of organs, tissues or cells from one species to another, if applied to man, would offer the possibility of a huge supply of organs, tissues and cells for transplantation thereby relieving the "chronic" shortage of human donors.

However, before xenotransplantation becomes a clinical reality, there are practical challenges that must be overcome. One is rejection, the process by which the body of the transplant recipient attempts to rid itself of the transplant. Another is to ensure the correct functioning, across species barriers, of the transplant in its new host. Also, there is the need to minimize the likelihood of the introduction of new infectious agents into the human population via the transplant.

In addition there are concerns about xenotransplantation that require theological, anthropological, psychological and ethical considerations, as well as an examination of legal issues and procedural matters.

FIRST PART
Scientific Aspects

Historical background

1. To date, there is only very limited experience in transplanting xenogenic organs or tissues to humans. The attempts made in the 1960s and early 1970s used immunosuppressive therapies on the recipient to prolong survival of the organ. The most striking success was the nine-month survival of a chimpanzee kidney transplanted into a human by REEMTSMA and colleagues.(2) In the 1980s, a baboon heart was transplanted to a baby (Baby Fae) that survived briefly;(3) however, rejection occurred within a few weeks. In the 1990s, baboon livers were transplanted in two patients by STARZL and colleagues.(4) Those patients survived for 70 days in one case and 26 days in the other.

The first patient was placed on an oral diet on the fifth post-transplant day and spent most of his time in a regular ward, leaving the hospital briefly on one occasion.(5) However, in one of the two cases, a baboon pathogen (cytomegalovirus) was apparently transferred to the patient, even though this did not result in a disease process.(6) However, in both patients there was evidence of an adequately functioning liver mass, sufficient to sustain life. The baboon livers led to the presence of baboon proteins synthesized by the liver; in some cases those proteins assumed the blood levels that are characteristic of the baboon and not of the human. Possible molecular incompatibility of those proteins poses a potential problem of functionality for humans.

Transplants have also been attempted using pig hearts (three cases) or livers (one case); in no case did the recipient survive more than 24 hours.(7)

While non-human primates have been preferred in the past as source organs for humans, at present the scientific community and the regulatory agencies in those countries which are addressing the issue have ruled out the use of such source animals both because of the increased risk of transmission of infection and because of a variety of other ethical and practical concerns.(8) As a consequence many researchers have settled on the use of pigs as a potential source animals for xenotransplantation.(9) The use of genetic engineering has resulted in significant improvement in survival time for a pig organ in a non-human primate receiving immunosuppression.(10) However, the survival time of such organs does not yet approach that of human organs transplanted to other humans (allotransplantation). Therefore, certain barriers to xenotransplantation remain.(11)
Further genetic engineering of source animals and/or use of additional/new immunosuppressive agents are the two approaches that are considered most likely to prolong the survival of a xenotransplant.(12) Clearly more research in xenotransplantation is needed and should be done.

Current Situation

Rejection: Immunology of Organ Xenografting

2. There are four immunological barriers that must be overcome for achieving successful organ xenotransplantation from pig to primate (human and non-human). First, hyperacute rejection, which is caused by xenoreactive natural antibodies and complement of the recipient acting against endothelial cells of the source animal organ. Second, acute vascular rejection caused by the combined effect of elicited xenoreactive antibodies and activated host natural killer cells and monocytes. In combination these stimuli (the anti-graft antibodies and the activated host cells) result in activation of the endothelial cells of the source organ. Endothelial cell activation leads to general inflammation with resultant thrombosis (platelet aggregation and activation of the coagulation cascade) resulting in organ rejection. Third, the xenograft counterpart of classical T cell mediated rejection of allografts (transplantation between individuals of the same species) will almost certainly occur. Finally, xenografts may also be subject to chronic rejection in a manner analogous to allografts.

Hyperacute Rejection. Recipient xenoreactive natural antibodies and complement are the two major factors that result in hyperacute rejection of an immediately-vascularized organ. Pre-existing xenoreactive natural antibodies bind with vascular endothelial cells of the pig organ.(13) These antibodies are directed primarily towards a sugar moiety, the Gal-a (1,3)-Gal-b (1,4)-GlcNac antigens of the pig, also known as "a-gal".(14) The bound antibodies fix and activate complement, with the combination of antibodies and activated complement leading to endothelial activation which result in thrombosis, rapid graft ischemia and rejection. Elimination of xenoreactive natural antibodies provides one method to overcome hyperacute rejection.(15) Hyperacute rejection has also been overcome by methods that inhibit complement.(16)

Among the different approaches for achieving inhibition of complement, the one that has proven most effective is based onin vitro experiments in which a human protein that inhibits human complement activation is introduced into the membrane of pig endothelial cells. The molecule first tested was human Decay Accelerating Factor, or hDAF. The presence of hDAF in the pig endothelial cells prevented lysis of those cells and would thus, presumably, prevent the activation of the cells.(17) These findings suggested that the production of transgenic pigs expressing hDAF might provide an approach for overcoming hyperacute rejection of pig organs transplanted into primates.

Certain research groups have produced such transgenic pigs and have demonstrated that organs from these pigs usually do not undergo hyperacute rejection.(18) Based on these results with transgenic hDAF-expressing pigs, it appears that hyperacute rejection can be overcome, which is the first major triumph of gene therapy in the field of organ transplantation.

Another possible solution to hyperacute rejection is to eliminate, or greatly reduce the expression of "a-gal" from pigs by knocking out the 1,3 galactosyl transferase gene, which is needed for the expression of "a-gal".(19) This has not yet been accomplished in pigs, although present-day cloning technology could make this possible.

Acute Vascular Rejection. Acute Vascular Rejection is precipitated by elicited xenoreactive antibodies and by the possible infiltration of host inflammatory cells, monocytes and natural killer cells, that invade the xenograft.(20) Endothelial cells are activated resulting in thrombosis, compromised blood flow and rejection.(21) Acute vascular rejection now represents the principle immunological barrier to successful xenotransplantation. Studies of acute vascular rejection in animals has shown that the use of immunosuppression leads to organ survival for a far greater length of time than is seen in untreated cases.(22) An alternative approach for overcoming acute vascular rejection is further genetic engineering animals/organs.(23) A number of genes that may suppress the inflammatory response that appears to cause acute vascular rejection are now being studied.

T Cell Response. If acute vascular rejection can be overcome, it is expected that there will be a xenograft counterpart of the allogeneic T cell rejection response.(24) There are disagreements whether the xenogenic T cell response will be more difficult to overcome than the allogeneic one, which today is easily controlled. In addition to the use of immunosuppression, there is the possibility that in pig-to-primate transplants we might achieve tolerance (non-reactivity of the immune system of the recipient to pig antigens without immunosuppression).(25) Such tolerance is the hope of transplantation in general and may be aided in the xenogenic arena by further genetic engineering of the source animal.

Chronic Xenograft Rejection. There is evidence that - as with allotransplants, - even when a transplant survives all the above rejection phases, there is the possibility that it will be rejected months or years later.(26) This is referred to as "chronic" rejection. The main pathology of chronic graft failure involves smooth muscle cell proliferation and obliteration of the lumens of blood vessels.

Experimental Models

3. Xenotransplantation of organs has been studied primarily in small animal models and in pig-to-nonhuman-primate combinations.

Small animal models. The principal model used involves transplantation of hamster or mouse hearts to rats. For the most part, the rejection of a hamster heart by a rat is similar to the rejection of a mouse heart. However, the rat does not have sufficient preformed xenoreactive natural antibodies to reject a mouse or hamster heart hyperacutely; thus rejection is dependent on the synthesis of anti-graft antibodies that, together with recipient complement, lead to rejection of the organ.(27) Transplantation of mouse or hamster hearts to rats is therefore thought to be a good model of acute vascular rejection. The preliminary findings that have emerged from small animal transplants are the following: administration of immunosuppression to the rat can lead to long-term survival of hamster hearts.(28) In this sense, rejection of a hamster organ transplanted to a rat appear to differ from acute vascular rejection of a pig organ in a non-human primate in which hyperacute rejection has been overcome. In the pig-to-nonhuman-primate model, immunosuppression alone is currently unable to lead to long-term survival. The second finding in the hamster or mouse heart transplants to rats has been the achievement of "accommodation".(29) Accommodation refers to the survival of an organ in the presence of anti-graft antibodies and complement. Short-term inhibition of complement coupled with continuing inhibition of T cells leads to long-term survival in these two situations. An interesting finding regarding accommodation is that the surviving organ expresses genes in its endothelium and smooth muscle cells that protect the organ from rejection.(30) To what extent these protective genes can be used therapeutically to aid pig organ survival in primates is not clear. Isolated cases of accommodation have been described in human allogeneic transplants as well.(31)

Large animal models. The principal model today remains transgenic pigs expressing hDAF(32) and, in some cases, other human genes inhibiting complement cascade, coupled with immunosuppression in order to achieve survival. In most cases, normal pig organs are rejected hyperacutely by non-human primates, and thus, more rapidly than transgenic pig organs expressing hDAF.(33) Even when hyperacute rejection is avoided, the hDAF transgenic organs are rejected in non-human primates by a process that mimics acute vascular rejection, although rejection can be very much delayed.(34) Transgenic pig hearts have been shown to survive for up to 99 days when they are not asked to do life-supporting work (heterotopic transplant).(35) When placed in the position of having to support life (orthotopic transplant), the longest survival periods have been a month for a cardiac xenograft(36) and 78 days for a renal xenograft;(37) most organs are rejected in a shorter period of time. Scientists propose two different approaches, which can be combined for achieving longer survival periods of pig organs in primates. The first is to try different immunosuppressive protocols, and the second is to produce pigs that express additional transgenes that might inhibit rejection factors associated with acute vascular rejection.

Xenozoonoses: the transmission of infectious agents from one species to another

4. Over sixty porcine infectious agents with a potential to cause disease in humans have been identified.(38) Development of "clean" lines of source animals, with a certified health status, is under way.(39) Control measures include the birth of pigs by hysterotomy (caesarean derived), carefully controlled environments androutine monitoring of pigs and their handlers. These steps appear to have excluded almost all known infectious agents of concern. However, it cannot be ruled out that an unknown porcine virus might exist which causes no pathology in pigs but which may cause disease in humans.

As is true for all other mammalian species, pigs have sequences in their DNA that encode retroviruses (PERV -Porcine Endogenous RetroViruses).(40) Weiss and colleagues showed that pig retroviruses could infect human cells in vitro.(41) There are no satisfactory animal models to test the pathogenicity of these agents. The blood of 160 patients exposed to living pig tissues was studied for the presence of PERV. In 135 patients exposure was for only one hour or a little more. In a few of the remaining patients exposure was for longer periods, in one case for 460 days. None of the patients showed evidence of PERV infection, although pig cells containing retroviral sequences were found even several years after exposure to the pig tissue. It is a matter open to conjecture the extent to which one can take comfort from negative results in persons exposed for such short period of time, except for a few cases, and in any event to very few pig cells, as compared with the years of exposure that would presumably occur in an organ were it successfully transplanted into a human. Certainly, the elimination from pigs of all PERV, which represents a continuing concern and hinders the move to clinical trials, will remain a challenge for years to come.

Advances in Biotechnology and Molecular Genetics

5. The major advances in biotechnology that might favour further development of xenotransplantation relate to producing transgenic pigs that express human genes which inhibit rejection. Two break-throughs are especially important. First, recent studies have led to the cloning of pigs,(43) allowing for simple genetic manipulation compared with the methods currently available. With this procedure, at least in principle, new genes can easily be introduced into the DNA of the pig genome during the cloning process, and other genes "knocked out" so that they would no longer be functional. For instance, the gene that leads to expression of the "a-gal" antigen on porcine endothelial cells could be knocked out so that at least one of the causes of rejection would presumably be reduced.

Second, although still at the experimental level, methods to regulate the expression of transgenes have been devised.(44) It may well be that a certain transgene would be highly desirable at a given moment after transplantation while it would be undesirable at a different moment. Therefore, being able to regulate the expression of a transgene would represent a great advance in the development of xenotransplantation.

Moving to the clinical phase

6. Because transplanted cells and tissues are not immediately perfused with recipient blood after transplantation they are not hyperacutely rejected. Clinical trials using such transplants have therefore progressed further compared to clinical trials with solid organ transplants. Porcine pancreatic islets have been transplanted into a number of patients with diabetes(45) and foetal porcine neural cells have been injected into a significant number of patients (more than 50) suffering from Parkinson's Disease, Huntington's Disease or strokes.(46) Only limited clinical benefit has been reported to date. A significant number of patients with acute liver failure have taken part in multicentre studies using pig hepatocytes in artificial devices (bioartificial liver) with promising initial results.(47)

There are considerable differences of opinion as to how long a pig organ should survive in a non-human primate before one proceeds to clinical trials involving the transplantation of pig organs into humans. Some suggest that clinical trials on humans could begin only after routine survival periods of ninety days or more have been obtained for pig organs which are transplanted into nonhuman primates and which must perform life-supporting functions.(48) At present, survival periods for this type of xenotransplants vary from a few weeks to about three months, and three-month survival is certainly not routine.(49) Clearly, a significant improvement on current figures must be achieved before clinical trials using solid organ xenografts are warranted.

However, while survival of pig organs in non-human primates at present is not sufficiently long to consider transplanting such organs into humans as a permanent replacement organ, the option of using pig organs as "bridge' transplants may well be possible in a shorter time.

PART TWO
Anthropological and Ethical Aspects

Besides the scientific and technical aspects of xenotransplantation described in the first part of this document, anthropological and ethical considerations are also involved. The purpose of this second part is to explore these considerations, albeit by way of a brief overview.

Preliminary issues

In addition to the problems raised by every transplant, it seems us that there are three issues specifically related to xenotransplantation: 1) the acceptability of man's intervening in the order of the creation; 2) the ethical feasibility of using animals to improve the chances for survival and well-being of human beings; 3) the possible objective and subjective impact that an organ or tissue of animal origin can have on the identity of the human recipient.

Human intervention in the created order

7. To begin with, we would like to deal briefly with a fundamental question that, generally, is posed by the different religious traditions, albeit with different accents:  this concerns the possibility itself that man may licitly intervene in the realities that exist in the universe in general and, more particularly, in those things that concern animals.

In view of the more specifically theological nature of such a question, we deem it useful to offer a short summary of the Catholic position on this question, applying the language and the methods proper to theological anthropology.

By what right can humans, whom God created as female and male, and whose full human dignity must be recognized at every stage of life, intervene in the created order, perhaps even modifying some of its aspects? What criteria must be adopted and what limitations must be introduced?
From imagery of the account of creation "in six days",(50) it is evident that God established a hierarchy of values among the various creatures. Moreover, this hierarchy also emerges from a rational consideration of the transcendent richness and dignity of the human person.

Man, created "in the image and likeness of God", is placed at the centre and at the summit of the created order, not only because everything that exists is intended for him, but also because woman and man have the task of co-operating with the Creator in leading creation to its final perfection. "Be fruitful and multiply, and fill the earth and subdue it" (Gen 1: 28):  this is the mandate that God gives to human beings, "dominion" over the created order, in his name. In this regard, Pope John Paul II writes in his encyclical "Laborem Exercens": "Man is the image of God partly through the mandate received from his Creator to subdue, to dominate, the earth. In carrying out this mandate, man, every human being, reflects the very action of the Creator of the universe".(51)

This, therefore, is the deepest meaning of the action of man in relation to the created universe:  certainly not that of arbitrarily "lording it over" the other creatures, reducing them to humiliating and destructive slavery in order to satisfy any whim that he may have, but to guide, through his responsible work, the life of the creation towards the authentic and integral good of man (the whole man and every man).

Certain documents of the Second Vatican Council had already affirmed this truth. In "Lumen Gentium", for example, we read: "Therefore, by their competence in secular disciplines and by their activity, interiorly raised up by grace, they (the laity) must work earnestly in order that created goods through human labour, technical skill and civil culture may serve the utility of all men according to the plan of the Creator and the light of his Word. May these goods be more suitably distributed among all men and in their own way may they be conducive to universal progress, in human and Christian liberty".(52) Also the decree of the Second Vatican Council on the apostolate of the laity takes up this idea when it asserts that "this natural goodness of theirs (of the realities that make up the temporal order) receives an added dignity from their relation with the human person, for whose use they have been created".(53)

In summary, therefore, there should be a reaffirmation of the right and duty of man, according to the mandate from his Creator and never against the natural order established by him, to act within the created order and on the created order, making use as well, of other creatures, in order to achieve the final goal of all creation:  the glory of God and the full and definitive bringing about of His Kingdom, through the promotion of man. The words of St. Irenaeus of Lyons still ring out with all their truth: "Living man is the glory of God and man's life is the vision of God".(54)

The Use of Animals for the Good of Man

8. For a theological reflection that will help to formulate an ethical assessment on the practice of xenotransplantation, we do well to consider what the intention of the Creator was in bringing animals into existence. Since they are creatures, animals have their own specific value which man must recognize and respect. However, God placed them, together with the other nonhuman creatures, at the service of man, so that man could achieve his overall development also through them.

It should be noted that this role of "service" rendered to man by other creatures occurs in different ways according to the cultural advances of humanity. Limiting ourselves to scientific and technological progress in the biomedical field, the service of animals to man represents a totally new application in xenotransplantation, which, therefore, in principle is not in conflict with the order of the creation. On the contrary, xenotransplantation represents for man a further opportunity forcreative responsibility in making reasonable use of the power that God has given to him.

Furthermore, even if one limits oneself to a purely rational analysis, without desiring to make use of theological reasoning, one can reach the same conclusions on a practical level.

A simple look at humanity's long presence on the earth is sufficient to show an irrefutable fact clearly:  it is man who has always directed the realities of the world, controlling the other living and non-living beings according to determined purposes. It is moreover in its relationship with man that the axiological measure (moral value) of every existing reality is revealed in a universal harmonic and orderly design that indicates all the fullness of the sense of reality.

In particular, man has always made use of animals for his primary needs (food, work, clothing, etc.) in a sort of natural "cooperation" that has constantly marked the different stages of progress and the development of civilization.

Such a position of "excellence" is a witness to and also demonstrates the ontological superiority of mankind over the other beings of the earth; this superiority is founded on the very nature of the human person, whose rational and spiritual dimensions place man at the centre of the universe, so that he may use its existing resources (including animals) in a wise and responsible manner, seeking the authentic promotion of every being.

To analyse more deeply the point under discussion, two issues of an ethical nature must be addressed. First, there is the question of the use of animals in order to improve man's chances of survival or to improve his health; the obvious starting point here is the particular way in which one views the relationship between man and animals.(55) Second, there is the question of theacceptability of breaching the barrier betweenanimal species and the human species.

With regard to the first issue, contemporary thinking includes two opposing and extreme viewpoints.(56) There are those who believe that animals and man have equal dignity and those who believe that animals are totally at the mercy of man. In the former case, the use of animals is seen as species-ism or tyranny of man over animals. Even reducing human suffering could not justify the use of animals unless the contrary possibility was also allowed. In the latter case, man can use animals arbitrarily without being limited by ethical considerations.

9. From our point of view, supported by the biblical perspective that asserts, as stated above, that man is created"in the image and likeness of God" (cf. Gen 1: 26-27), we reaffirm that humans have a unique and higher dignity. However, humans must also answer to the Creator for the manner in which they treat animals. As a consequence, the sacrifice of animals can be justified only if required to achieve an important benefit for man, as is the case with xenotransplantation of organs or tissues to man, even when this involves experiments on animals and/or genetically modifying them.

However, even in this case, there is the ethical requirement that in using animals, man must observe certain conditions: unnecessary animal suffering must be prevented; criteria of real necessity and reasonableness must be respected; genetic modifications that could significantly alter the biodiversity and the balance of the species in the animal world must be avoided.(57)

The theological and moral point of view sees no substantial problem in the utilization of different animal species (nonhuman primates or nonprimates), but leaves open the question of differing levels of sensibilities between animals of different species and that of equilibrium among species and within a species.

The point should also be made that Catholic theology does not have preclusions, on a religious or ritual basis, in using any animal as a source of organs or tissues for transplantation to man.(58) The question of the acceptability of an animal organ, - once it has been established that personal identity is not affected by xenotransplantation, and once all the general ethical requirements of transplantation have been met, - becomes one on the cultural and psychological level. Therefore, it may be possible to overcome initial misgivings by providing the necessary support in an effective manner.

Xenotransplantation and the Identity of the Recipient

10. In addition to considerations of a theological nature, and perhaps even before these are made, an ethical evaluation of the practice of xenotransplantation must be measured against current anthropological findings, especially that branch of philosophical anthropology that deals with personal identity. (59)Any ethical appraisal of xenotransplantation must ultimately address the question of whether the "introduction of a foreign organ into the human body modifies a person's identity and the rich meaning of the human body?" And if the answer is affirmative, one must ask up to what point is such modification acceptable.

Certainly, the concept of "personal identity" is replete with implications and subtleties of meaning, given the different contributions of philosophy and science.(60) More concisely, in keeping with the scope of this document, we can indicate personal identity as the relation of an individual's unrepeatability and essential core to his being a person (ontological level) andfeeling that he is a person (psychological level). These characteristics are expressed in the person's historical dimension and, in particular, in his communicative structure, which is always mediated by his corporeality.

It must be affirmed, then, that personal identity constitutes a good of the person, an intrinsic quality of his very being, and thus a moral value upon which to base the right and duty to promote and defend the integrity of the personal identity of every individual.

We can therefore conclude that, in general, the implantation of a foreign organ into a human body finds an ethical limit in the degree of change that it may entail in the identity of the person who receives it.

11. Such a modification, as already noted, affects the historical dimension of the person, and thus the individual's communicative structure as mediated by his corporeality.

In light of a renewed appreciation of the body and of the symbolic understanding of it that much of contemporary anthropology offers, it should be observed that not all organs of the human body are in equal measure an expression of the unrepeatable identity of the person. There are some which exclusively perform their specific function; others, instead, add to their functionality a strong and personal symbolic element which inevitably depends on the subjectivity of the individual; and others still, such as the encephalon and the gonads, are indissolubly linked with the personal identity of the subject because of their specific function, independently of their symbolic implications. Therefore one must conclude that whereas the transplantation of these last can never be morally legitimate, because of the inevitable objective consequences that they would produce in the recipient or in his descendants,(61) those organs which are seen as being purely functional and those with greaterpersonalized significance must be assessed, case by case, specifically in relation to the symbolic meaning which they take on for each individual person.(62)

12. The questions and issues connected with the defence of the personal identity of the recipient patient is a central point not only for philosophical anthropology but also for moral theology, as is demonstrated by certain official pronouncements of the Magisterium on xenotransplantation, which see this as one of the fundamental criteria for the moral legitimacy of xenotransplantation. First Pius XII (Address to the Italian Association of Corneal Donors, Clinical Ophthalmologists and Legal Medicine, 14 May 1956), and more recently John Paul II (Address to the Eighteenth International Congress of the Transplant Society, 29 August 2000, n. 7), have clearly upheld the moral legitimacy, in principle, of this therapeutic procedure, on the condition that "the transplanted organ does not affect the psychological or genetic identity of the person who receives it" and "that there exists the proven biological possibility of carrying out such a transplant with success, without exposing the recipient to excessive risks".

We may observe here that together with the defence of personal identity, these pronouncements of the Magisterium indicate a second criterion for the moral legitimacy of xenotransplantation:health risk. We shall discuss this in greater detail shortly.

With regard to all other issues, from the standpoint of moral theology, the ethical conditions required for every other kind of transplant apply also for xenotransplantation.(63)

Bioethical Issues

Further investigation and clarification is needed for a wider bioethical analysis. The ethical evaluation of the practicability of xenotransplantation, in light of the current situation as summarized in the first part of this document, requires the consideration of a whole series of factors, some of which are derived from the general moral norms valid for all transplants, and others of which are more specifically related to xenotransplantation.(64)

The Health Risk

13. As previously stated, one of the fundamental ethical questions that should be examined when judging the legitimacy of xenotransplantation is that of the health risk involved in such procedures. This risk is dependent on various factors which cannot always be predicted or assessed. Before going on, therefore, it may be useful to recall some general aspects of the ethics of risk.

Risk - understood as an unwanted or damaging future event, the actual occurrence of which is not certain but possible(65) - is defined by means of two characteristics:  the level of probability and the extent of damage. The probability of the occurrence of a certain damaging event in particular circumstances can be expressed as a risk percentage or as a statistical frequency. Furthermore, the presence or absence of certain chance factors of risk can sometimes alter the probability that a certain event will take place. The extent of the damage, in contrast, is measured by the effects that the event produces. Naturally, a very probable risk is easily tolerated if the extent of damage associated with it is very small; on the contrary, a risk that causes a high level of damage, however improbable, gives rise to much greater concern and require greater caution.

It is important to distinguish between a probable event (albeit with varying degrees of probability) and an event that is only hypothetical; this latter is an event which is not theoretically impossible but which is so improbable as to require no change in behaviour or choices.

Together, these two criteria - probability and extent of damage - define the acceptability of the risk, as reflected by the risk/benefit ratio. Only when a risk can be concretely assessed it is possible to apply criteria for evaluating its acceptability.

Lastly, it is necessary to distinguish acceptability from what we can define as the acceptance of the risk, as defined by the reaction of the individual or of the general public to the existence of the risk. This is a response that has a significant subjective component, one which is not always completely thought out and which is influenced by culture, by the information available and how it is understood, by the way in which the information itself is communicated, and by common sensibilities.(66)

In the absence of data that allow a reliable assessment of such a risk, greater caution should be used; this does not necessarily mean, however, that a total "block" should be put on all experimentation. Indeed, to move from ignorance to knowledge, from the unknown to the known requires the exploration of new approaches which in all likelihood, especially during initial experimental stages, will not be without risks, at least potentially. In this situation, therefore, the imperative ethical requirement is to proceed by "small steps" in the acquisition of new knowledge, making use in experiments of the least possible number of subjects, with careful and constant monitoring and a readiness at every moment to revise the design of the experiment on the basis of new data emerging.

It is important to consider the distinction between risk assessment and risk management. To achieve an ethical assessment, both elements must be carefully examined.

14. This general discussion of the ethics of risk must now be applied to the specific case of xenotransplantation.

First of all, we note that there are issues connected with xenotransplantation, such as the probability of rejection and the increase in the probability of infection because of immunosuppressive therapies, about which some degree of knowledge already exists, although further study is necessary. The data which the scientific community already possesses, together with new data being gathered, can help to establish the threshold of risk that must not be crossed if a transplant operation to be considered morally acceptable.

More complex and uncertain is the assessment and evaluation of risks connected to one specific aspect of xenotransplantation:  the possible transmission to the recipient of infections arising from the xenotransplant (zoonoses) by known or unknown pathogenic agents which are not harmful to the animal but which are possibly dangerous for man. Such infections could escape detection, with the consequent possibility of the spread of the infection to those having close contacts with the patient, leading eventually to its being spread to the entire population.

Since clinical experience of xenotransplantation is quite limited and certainly insufficient to provide reliable statistics on the real probability of occurrences and spread of infections, any decision concerning clinical development of the new therapy can only be based on hypothesis. There is, therefore, an ethical requirement to proceed with the greatest caution.

When the moment for clinical application of xenotransplantation arrives, it will be necessary to select patients carefully, based on clear and well-established criteria,(67) and to monitor the patient very closely and constantly. One must also contemplate the possibility of placing the patient in quarantine to prevent the epidemic spread of an infection. Arrangements for some kind of monitoring of those having close contacts with patient should also be made.

Moreover, during the experimental phase of clinical trials, patients should agree not to procreate because of the possible risk of genetic recombination that could affect the patient's germ cells. Sexual abstinence would also be necessary to avoid the venereal transmission of possible viruses.
In the clinical application of xenotransplantation, psychology should also play an important role. It should address the probable repercussions that the recipient could undergo in their psyche (e.g. because of the modification of one's "bodily schema") arising from the acceptance of a foreign organ,(68) especially when it comes from an animal.(69) In the post-transplant stage, psychology must also provide clinical support the for the patient in the process of integration.

"Trangenesis'

15. The use of organs from engineered animals for xenotransplantation raises the need for certain reflections on transgenesis and its ethical implications.

The term "transgenic animal" is used to indicate an animal whose genetic make-up has been modified by the introduction of a new gene (or genes). In contrast, the term "knock out" is used to designate those animals in which a given endogenous gene (or genes) is no longer expressed. In either case, such animals will express particular characteristics which will be transmitted to the offspring.

As we have already observed, the possibility of working out such genetic modifications, using genes of human origin as well, is morally acceptable when done in respect for the animal and for biodiversity, and with a view to bringing significant benefits to man himself. Therefore, while recognizing thattransgenesis does not compromise the overall genetic identity of the mutated animal or its species, and reaffirming man's responsibility towards the created order and towards the pursuit of improving health by means of certain types of genetic manipulation, we will now enumerate some fundamental ethical conditions which must be respected: 

1. Concern for the well-being of genetically modified animals should be guaranteed so that the effect of the transgene's expression, possible modification of the anatomical, physiological and/or behavioural aspects of the animal may be assessed, all the while limiting the levels of stress and pain, suffering and anxiety experienced by the animal;

2. The effects on the offspring and possible repercussions for the environment should be considered;

3. Such animals should be kept under tight control and should not be released into the general environment;

4. The number of animals used in experiments should be kept to a bare minimum;

5. The removal of organs and/or tissues must take place during a single surgical operation;

6. Every experimental protocol on animals must be evaluated by a competent ethics committee.
Informed Consent

16. In the ethical discussion on xenotransplantation, the subject of informed consent also deserves special attention.(70)

Given the animal source of the organs which will be transplanted, this issues concerns only the recipient and, secondly, his relatives. At the outset the recipient should be given every information regarding his pathology and its prognosis, the xenotransplant operation and subsequent therapy, and the probability of success and the risks of rejection. Special attention should be paid to making sure that the patient is informed about the real and hypothetical risks of zoonoses, in light of current data, and about the precautions to be adopted in the case of infection (in particular the possible need for quarantine, which involves avoiding physical contact with others while the risk of contagion is present). The patient must also be informed about the need to remain under medical supervision for the rest of his life, so that the necessary constant monitoring following the transplant may be carried out. In addition, adequate information on possible alternative therapies to xenotransplant therapy should not be withheld.

This informed consent on the part of the patient should be understood as personal. For this reason, minors and those unable to give valid consent are to be excluded from the experimental phase.

However, if a patient incapable of giving valid consent should find himself in a previously unforeseen situation where there is danger of imminent death, recourse may be made to a legal representative (e.g. in the hypothetical case of alife-saving xenotransplant as a temporary solution for a patient in a coma), provided that the medical procedures to be used offers a reasonable hope of benefit for the patient.

The patient's relatives should also be informed about what the transplant could entail regarding their contact with the patient and about the possible risks of contagion should an infection, as mentioned above, set in. In a strict sense, however, consent cannot be requested from them, since it is the patient who is ultimately responsible for the choices concerning his own health.

Allocation of Health Care Resources

17. Xenotransplantation certainly represents a form of possible treatment requiring a great outlay of both health care resources and economic resources.(71) For this reason, some people have expressed doubts about its ethical validity; given the large amounts of resources that it would take away from the other forms of therapeutic treatment and from other area of research, they consider both the uncertainty about its success and the risk entailed to be excessive. Faced with these doubts, it is important to remember that, even taken into due consideration the costs-benefits balance, the huge amount of health care resources used in this case is justified by the urgent need to try to save the lives of so many patients who would otherwise have no chance of survival.

It should also be added that as long as xenotransplantation on man remains at an experimental stage it should not be subject to the criteria applied to treatment in strict sense; rather it should be evaluated according to the criteria used for trials. Therefore, the foreseeable collective benefits that it may accrue in the future should also be taken into account. We do well to recognize here that the research into xenotransplantation which has taken place so far has also brought about greater medical knowledge in the area of allotransplantation.

Patentability and Xenotransplantation

18. Research on xenotransplantation has hitherto in large measure been carried out largely by private pharmaceutical companies which have committed substantial economic resources to this endeavour; they have also been providing financing to public institutions for the purpose of obtaining better therapeutic results. It is therefore reasonable for them to expect an economic return on the investment made; one of the possible ways to do this is by acquiring patents .

From a formal point of view, there is no technical or legal obstacle standing in the way of the patenting genetically engineered animal organs intended for transplants.(72) It should be emphasised however that the norms drawn up by the European Community to regulate this matter could not, at the time they were being drafted, take into account the use of such organs for transplant from animal to man, since this therapeutic procedure had not yet been accomplished in clinical practice.

We therefore stress that, given the extraordinary financial commitment that has been made, now is the time to reconsider - or rather to be more precise about - the specific norms that apply.

We are aware of the broad debate underway on the basic question of whether the possibility itself of patenting living beings (even though genetically modified) or parts of them, especially when they contain genetic elements derived from humans (as is the case with animal organs genetically engineered for xenotransplantation into man), is ethically acceptable. We are also aware that there is a difference between a "discovery" (which cannot be patented) and an "invention" (which can be patented). Although it is our view that the transgenic animal as such - and all the more when they are used for transplantation into man - should be considered "nonpatentable", we nonetheless believe that it is not the purpose of present document to address this complex question directly.

Here, we shall limit ourselves to emphasising that, whatever answer may be given to this basic question, it is always necessary - as a bare minimum - to guarantee respect for the fundamental right of every person to equitable access to the health care they may be needed, without discrimination and without being impeded by excessive costs. This applies above all else to accessibility to treatment. This objective - in the hypothetical case of patents connected with xenotransplantation, a procedure which should be viewed from a therapeutic standpoint - can be reached by making appropriate legal requirements apply (for example, the introduction of compulsory licences), thus allowing "production" at accessible prices(73) which would hopefully be controlled by a supranational body specifically set up for this purpose.


Practical Guidelines

19. Bearing in mind all that has been said above, we can now present a practical approach which will guide the path of research and development in the area of xenotransplantation as applied to man.

Regarding the xenotransplantation of solid organs, it is of course necessary that pre-clinical experiments (from animal to animal) should continue for as long as scientists should require and until repeatable positive results are obtained, results which are considered sufficient to allow trials on man to begin.

When the moment arrives, it will be ethically correct, respecting the rules of informed consent indicated above, to involve initially only a restricted group of patients, patients who cannot be chosen - in the given circumstances - for allotransplantation (whether because of waiting lists or individual counter-indications), and for whom no better alternative treatment is available.

A commensurate moral imperative is that of ensuring careful and detailed monitoring of the individuals who receive a xenograft, a situation which could foreseeably continue for the rest of the patient's life, watching for any sign of possible infection caused by known and unknown pathogenic agents.

In addition, every experimental clinical trial should be carried out in highly specialised centres with proven experience in pre-clinical pig-to-primate models; these centres should be authorised and supervised by the competent health care authorities.

The results thus obtained, if unequivocally positive, would constitute the basis for extending the practice of xenotransplantation, making it an accepted surgical therapy.

20. The questions and issues related to xenotransplantation have implications of a very wide social character. There is thus an ethical need to acquire correct information on the topics of greatest public interest with regard to the potential benefits and risks. This information should be communicated to as large a segment of the public as possible. Moreover, by means of debates and public discussions in small and large groups, society itself, through its representatives, should help to identify the conditions under which they would find it acceptable to invest resources and hope in this new therapeutic approach, in light of the scientific uncertainties which are still present and the urgent need to increase the availability of organs which can be transplanted.

A serious ethical commitment on the part of scientists should not neglect to explore therapeutic paths which may represent alternatives to xenotransplantation, such as seem to be promised by many recent discoveries in the field of genetics, as in a longer period the therapeutic use of adult stem cells.

21. With respect to the specific fields of health-related policies and legislation on matters of xenotransplantation, it is our heartfelt hope that the considerations offered in the present document will provide a useful point of reference for all those who - at an international, national, regional and local level - are responsible for leading society. Many countries(74) have already developed guidelines to regulate this complex sector, offering helpful operational directives.

On our part, we do not believe that this document should enter into procedural political-legislative matters. We therefore limit ourselves to emphasizing the importance and desirability that a substantial convergence of international legislation in this area should be achieved as soon as possible, by means of a genuine coordination at the different levels. On the one hand such legislation must provide rules for the continuation of scientific research, guaranteeing its validity and safety; on the other hand it must watch over the health of the citizens involved and the potential risks (especially infective) connected with xenotransplantation. Furthermore it must offer criteria for organizing the necessary information campaigns aimed at the entire population.

We conclude this document with the sincere hope that the effort made on this study by those who have participated in it - scientists, jurists, theologians and bioethicists - will represent a concrete contribution to the development of the discussion on the important theme of xenotransplantation. May it also be seen as a further expression of the close attention which the Catholic Church pays on problems related to human disease and suffering.

Juan DE DIOS VIAL CORREA
President

Elio SGRECCIA
Vice-President

Notes

(1) Cf. Evans R., Orians C., Ascher N., The potential supply of organ donors; an assessment of the efficacy of organ procurement efforts in the United States. JAMA 1992; 267: 239-46.

(2) Cf. Reemtsma K., McCracken B.H., Schlegel J.U., et al. Renal heterotransplantation in man, Ann Surg, 1964, 160: 384.

(3) Cf. Bailey L.L., Nehlsen-Canarella S.L., Concepcion W., et al. Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate, JAMA, 1985, 254: 3321.

(4)Cf. Starzl T.E., Fung J.J., Tzakis A.G., et al., Baboon-to-human liver transplantation, Lancet, 1993, 341: 65.

(5) Cf. Marino I.R., Doyle H.R., Nour B., Starzl T.E. Baboon liver xenotransplantation. In:  Cooper D.K.C., Kemp E., Platt J.L., White D.J.G., eds. Xeno-transplantation, The Transplantation of Organs and Tissues between Species. 2nd ed. Berlin:  Springer-Verlag 1997:  793-811.

(6) Cf. Michaels M.G., Jenkins F.J., St George K., Nalesnik M.A., Starzl T.E., Rinaldo C.R. Jr., Detection of infectious baboon cytomegalovirus after baboon-to-human liver xenotransplantation. J Virol. 2001; 75: 2825-8.

(7) Cf. Taniguchi S., Cooper D.K.C. Clinical xenotransplantation - A brief review of the world experience. In:  Cooper D.K.C., Kemp E., Platt J.L., White D.J.G., eds. Xeno-transplantation. The transplantation of Organs and Tissues Between Species. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1997: 776-792.

(8) Cf. Allan J.F.Xenotransplantation at a crossroad:  prevention versus progress. Nature Med. 1996, 2: 18-21; Hammer C., Linke R., Wagner F., Diefenbeck M., Organs from animals for man, Int. Arch. Allergy Immunol., 1998, 116: 5-21.

(9) Cf. Hammer C., Linke R., Wagner F., Diefenbeck M., Organs from animals for man, Int. Arch. Allergy Immunol., 1998 116: 5-21; Cooper D.K.C., Ye Y., Rolf J.L.L., et al., The Pig as Potential Organ Donor for Man. In:  Cooper D.K.C., Kemp E., Reemtsma K., White D.J.G., eds. Xeno-transplantation. The Transplantation of Organs and Tissues Between Species. 1st ed. Berlin:  Springer-Verlag 1991:  481-500.

(10) Cf. Loss M., Vangerow B., Schmidtko J., et al., Acute vascular rejection is associated with systemic complement activation in a pig-to-primate kidney xenograft model, Xenotransplantation 2000, 7: 186-96; Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al.,Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70: 15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti F.N. et al., Life-supporting function for over one month of a trasgenic porcine heart in a baboon, J. Heart. Lung Transplant 2000, 19: 224-9; Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A., et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958; Diamond L.E., Quinn C.M., Martin M.J., et al., A human CD46 transgenic pig model system for the study of discordant xenotransplantation, Transplantation 2001; 7: 132; Lin S.S., Weidner B.C., Byrne G.W., et al., The role of antibodies in acute vascular rejection of pig-to-primate cardiac transplants. J Clin Invest 1998; 101: 1745-1756.

(11) Cf. Starzl T.E., Rao A.S., Murase N., et al., Will xenotransplantation ever be feasible?, J Am Coll Surg 1998, 186 (4): 383-7.

(12) Cf. Auchincloss H. Jr., Sachs D.H., Xenogenic transplantation, Annu.Rev.Immunol. 1998, 16: 433-70.

(13) Cf. Platt J.L., Fischel R.J., Matas A.J., et al., Immunopathology of hyperacute xenograft rejection in a swine-to-primate model, Transplantation 1991, 52: 214-220; Dalmasso A.P., Vercellotti G.M., Fischel R.J., et al., Mechanisms of complement activation in the hyperacute rejection of porcine organs transplanted into primate recipients, Am J Pathol 1992, 140: 1157-66.

(14) Cf. Good A.H., Cooper D.K.C., Malcom A.J. et al., Identification of carbohydrate structures which bind human antiporcine antibodies:  implications for discordant xenografting in man, Transplant Proc 1992, 24: 559-60; Sandrin M.S., Vaughan H.A., Dabkowski P.L., et al., Anti-pig IgM antibodies in human serum react predominantly with Gal(a1-3) Gal epitopes, PNAS 1993, 90: 11391-5.

(15) Cf. Leventhal J.R., John R., Fryer J.P., et al., Removal of baboon and human antiporcine IgG and IgM natural antibodies by immunoadsorption:  Results of in vitro and in vivo studies, Transplantation 1995, 59: 294-300; Cooper D.K.C., Lexer G., Rose A.G., et al.,Effects of cyclosporine and antibody adsorption on pig cardiac xenograft survival in the baboon, J. Heart. Transplant. 1988, 7: 238-46; Latinne D., Soares M., Havaux X., et al., Depletion of IgM xenoreactive natural antibodies by injection of anti-mu monoclonal antibodies, Immunol Rev 1994, 141: 95-125; Rydberg L., Hallberg E., Bjorck S., et al., Studies on the removal of anti-pig xenoantibodies in the human by plasmapheresis/immunoadsorption, Xenotransplantation 1995, 2: 253-63.

(16) Cf. Gewurz H., Clark D.S., Finstad J., et al., Role of the complement system in graft rejections in experimental animals and man, Ann. NY Acad. Sci., 1966, 129: 673-713; Pruitt S.K., Kirk D.A., Bollinger R.R., et al., The effect of soluble complement receptor type 1 on hyperacute rejection of porcine xenografts, Transplantation 1994, 57: 363-70; Kobayashi T., Neethling F.A., Koren E., et al., In vitro and in vivo investigation of anticomplement agents FUT-175 and K76COOH, in the prevention of hyperacute rejection following discordant xenotransplantation in a nonhuman primate model, Trans Proc 1996, 28: 604; Kroshus T.J., Rollins S.A., Dalmasso A.P., et al., Complement inhibition with an anti-C5 monoclonal antibody prevents acute cardiac tissue injury in an ex vivo model of pig-to-human xenotransplantation, Transplantation 1995, 60: 1194-202.

(17) Cf. Bach F.H., Turman M.A., Vercellotti G.M., et al., Accomodation: a working paradigm for progressing toward clinical discordant xenografting, Transplant Proc. 1991; 23: 205-7; Dalmasso A.P., Vercellotti G.M., Platt J.L., Bach F.H., Inhibition of complement mediated endothelial cell cytotoxicity by decay accelerating factor. Potential for prevention of xenograft hyperacute rejection, Transplantation 1991; 52: 530-3.

(18) Cf. Diamond L.E., Quinn C.M., Martin M.J., et al., A human CD46 transgenic pig model system for the study of discordant xenotransplantation, Transplantation 2001; 7: 132; Cozzi E., White D.J.G., The generation of transgenic pigs as potential organ donors for humans, Nature Medicine 1995, 1: 964-6; Fodor W.L., Williams B.L., Matis L.A., et al., Expression of a functional human complement inhibitor in a transgenic pig as a model for the prevention of xenogenic hyperacute organ rejection, Proc Natl Acad Sci 1994, 91: 11153-7; McCurry K.R., Kooyman D.L., Alvarado C.G., et al., Human complement regulatory proteins protect swine-to-primate cardiac xenografts from tumoral injury, Nature Med 1995, 1: 423-7; Cowan P.J., Aminian A., Barlow H. et al., Renal xenografts from triple-transgenic pigs are not hyperacutely rejected but cause coagulopathy in non-immunosuppressed baboons, Transplantation 2000, 69: 2504-15; Lavitrano M., Forni M., Varzi V., et al.,Sperm-mediated gene transfer:  production of pigs transgenic for a human regulator of complement activation, Transplant Proc 1997;29: 3508-9.

(19) Cf. Sandrin M.S., Fodor W.L., Mouhtouris E., et al., Enzymatic remodeling of the carbohydrate surface of a xenogenic cell substantially reduces human antibody binding and complement-mediated cytolysis, Nature Medicine 1995, 1: 1261-7.

(20) Cf. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Pathogenesis of and potential therapies for delayed xenograft rejection,  Opin  Organ  Transplant  1999 4: 80-8.

(21) Cf. Hancock W.W., Delayed xenograft rejection, World J. Surg. 1997, 21: 917-23; Platt J.L., Lin S.S. and McGregor C.G.A., Acute vascular rejection, Xenotransplantation 1998, 5: 169-175.

(22) Cf. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70: 15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti F.N. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J. Heart. Lung Transplant 2000, 19: 224-9.

(23) Cf. Bach F.H.,Xenotransplantation: problems and prospects, Annu.Rev.Med.1998, 49: 301-10.

(24) Cf. Yamada A., Auchincloss H. Jr., Cell-mediated xenograft rejection, Current Opinion in Organ Transplantation 1999, 4: 90-94.

(25) Cf. Auchincloss H. Jr., Sachs D.H., Xenogeneic transplantation, Annu.Rev.Immunol. 1998, 16: 433-70.

(26) Cf. Bach F.H., Ferran C., Soares M., et al., Modification of vascular responses in xenotransplantation:  inflammation and apoptosis, Nat. Med 1997. 3: 944-8.

(27) Cf. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Pathogenesis of and potential therapies for delayed xenograft rejection, Opin Organ Transplant 1999 4: 80-8; Hasan R.I.R., van den Bogarde J., Forty J., et al., Prolonged Survival of Hamster to Rat Heart xenografts with Cyclophosphamide Therapy, Transplant Proceedings 1992, 24: 517-518.

(28) Cf. Hasan R.I.R., van den Bogarde J., Forty J., et al., Prolonged Survival of Hamster to Rat Heart xenografts with Cyclophosphamide Therapy, Transplant Proceedings 1992, 24: 517-518.

(29) Cf. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Accommodation, Immunol Today 1999, 20: 434-7.

(30) Cf. Soares M.P., Lin Y., Sato K., et al., Accommodation, Immunol Today 1999, 20: 434-7; Lin Y., Soares M.P., Sato K., et al.,Accommodated xenografts survive in the presence of anti-donor antibodies and complement that precipitate rejection of naive xenografts, J Immunol. 1999 Sep 1; 163(5): 2850-7.

(31) Cf. Alexandre G.P.J, Latinne D., Gianello P., et al., Preformed cytotoxic antibodies and ABO-incompatible grafts, Clin Transpl 1991; 5:  583-587.

(32) Cf. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70: 15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti F.N. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J. Heart. Lung Transplant 2000, 19: 224-9.

(33) Cf. McCurry K.R., Kooyman D.L., Alvarado C.G., et al., Human complement regulatory proteins protect swine-to-primate cardiac xenografts from tumoral injury, Nature Med 1995, 1: 423-7; Cozzi E., Yannoutsos N., Langford G.A. et al., Effect of transgenic expression of human decay-accelerating factor on the inhibition of hyperacute rejection of pig organs. In:  Cooper D.K.C., Kemp E., Platt J.L., White D.J.G., eds. Xeno-transplantation. The Transplantation of Organs and Tissues Between Species. 2nd ed. Berlin:  Springer-Verlag 1997:  665-682.

(34) Cf. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving lifesupporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70: 15-21; Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A. et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958; McCurry K.R., Kooyman D.L., Alvarado C.G., et al., Human complement regulatory proteins protect swine-to-primate cardiac xenografts from tumoral injury, Nature Med 1995, 1: 423-7.

(35) Cf. Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A. et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958.

(36) Cf. Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti F.N. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J. Heart. Lung Transplant 2000, 19: 224-9.

(37) Cf. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70: 15-21.

(38) Cf. Onions D., Cooper D.K., Alexander T.J., et al., An approach to the control of disease transmission in pig-to-human xenotransplantation, Xenotransplantation 2000; 7: 143-155.

(39) Cf. Iverson W.O., Talbot T., Definition of a production Specification for xenotransplantation, Ann. NY Acad. Sc. 1998, 862: 121-124.

(40) Cf. Boeke J.D., Stoye J.P., Retrotransposons, endogenous retroviruses, and the evolution of retroelements, Chapter 8 In:  Retroviruses. (J.M. Coffin, S.H. Hughes, and H.E. Varmus eds) Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 1997; 343-435.

(41) Cf. Patience C., Takeuchi Y., Weiss R.A., 1997, Infection of human cells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature Med 3: 282-286.

(42) Cf. Paradis K., Langford G., Zhifeng L., Heneine, Sandstrom P., Switzer W., Chapman L., Lockey C., Onions D., THE XEN111 Study group, et al., 1999, Search for cross-species transmission of porcine endogenous retrovirus in patients treated with living pig tissue. Science 285: 1236-41.

(43) Cf. Polejaeva I.A., Chen S.H., Vaught T.D., et al., Cloned pigs produced by nuclear transfer from adult somatic cells, Nature. 2000, 407: 86-90; Onishi A., Iwamoto M., Akita T., et al., Pig cloning by microinjection of fetal fibroblast nuclei, Science. 2000, 289:  1188-90.

(44) Cf. Harvey D.M., Caskey C.T., Inducible control of gene expression:  prospects for gene therapy, Curr Opin Chem Biol 1998, 2: 512-8.

(45) Cf. Groth C.G., Korsgren 0., Tibell, A., et al., Transplantation of Porcine fetal pancreas to diabetic patients, Lancet, 1994, 344: 1402-1404.

(46) Cf. Brevig T., Holgersson J., Widner H., Xenotransplantation for CNS repair:  immunological barriers and strategies to overcome them, Trends Neurosci 2000; 23: 337-44.

(47) Cf. Mc Laughlin B.E., Tosone C.M., Custer L.M., Mullon C., Overview of extracorporeal liver support system and clinical results, Ann. NY Acad. Sci., 1999, 875: 310-325; Calise F., Mancini A., Amoroso P. et al., Functional evaluation of the AMC-BAL to be employed in a multicenter clinical trial for acute liver failure, Transpl. Proceed., 2001, 33:  647-649.

(48) Cf. Cooper D.K.C., Keogh A.M., Brink J., et al., Report of the xenotransplantation advisory committee of the international society for heart and lung transplantation. The present status of xenotransplantation and its potential role in the treatment of end-stage cardiac and pulmonary disease. J. Heart Lung Transpl. 2000, 19: 1125-1165.

(49) Cf. Cozzi E., Bhatti F., Schmoeckel M. et al., Long-term survival of nonhuman primates receiving life-supporting transgenic porcine kidney xenografts, Transplantation 2000, 70: 15-21; Vial C.M., Ostlie D.J., Bhatti F.N. et al., Life supporting function for over one month of a transgenic porcine heart in a baboon, J. Heart. Lung Transplant 2000, 19: 224-9; Bhatti F.N., Schmoeckel M., Zaidi A. et al., Three-month survival of HDAF transgenic pig hearts transplanted into primates, Transplant Proc. 1999, 31: 958.

(50) The reference is made to the narrative scheme, of a theological-liturgical nature, used in Gn 1: 1-31; for a fuller understanding of the biblical anthropological context, from a protological point of view, the second account of creation, in Gn 2: 1-25, must also be taken into consideration.

(51) John Paul II, Encyclical Letter Laborem Exercens, n. 4.

(52) Second Vatican Council, Dogmatic Constitution Lumen Gentium, n. 36.

(53) Second Vatican Council, Decree Apostolicam Actuositatem, n. 7.

(54) Saint Irenaeus of Lyons, Against Heresies, Book 4, 20, 7.

(55) Cf. Bondolfi A., I rapporti tra uomo e animale nelle tradizioni giudaico-cristiane e la sfida degli xenotrapianti, in L'arco di Giano, 1999; 21: 49-62; D'Agostino F., I diritti degli animali, in Bioetica nella prospettiva della filosofia del diritto, 1997, Giappichelli Ed., Torino, pp. 239-265.

(56) Cf. Singer P.,Animal Liberation, 2nd edit., 1995, Pimlico, London; Regan T., The case for Animal Rights, 1983, London, Routledge & Kegan Paul; Christian Medical Fellowship, Animal experimentation, 1997, (http: //www.cmf.org.uk, 10/7/2001).

(57) Reflections on human responsibility for animal life may be found in Schockenhoff E., Etica della vita. Un compendio teologico, Brescia:  Queriniana 1997:  407-451.

(58) The Old Testament precept by which certain animals were held to be impure (cf. Lv 11: 3-8, 26-29), is considered abolished by Christ (cf. Mk 7:  14-23; Acts 10:  14-15; Rom 14: 14).

(59) It should be noted that "identity indicators" in human beings are many (objective:  name, sex, age, etc.; cultural:  language, religion, ideology, etc.; group - social - professional).

(60) Cf. Grinberg L. and R., Identità e cambiamento, Roma:  Armando, 1992; Jervis G., La conquista dell'identità:  essere se stessi, essere diversi, Milan:  Feltrinelli, 1997.

(61) We do well to specify that, while the encephalon is related to the personal identity of the subject insofar as it is the organ representing the "principal seat of psychological consciousness", and the "deposit" of existential memory, the gonads are likewise related, insofar as they are organs charged with gametogenesis (the production of gametes); they represent, in a manner of speaking, the "transmitter" - by means of procreation - of the subject's personal identity (genetic patrimony) to offspring. For this reason, while an hypothetical encephalon transplant can in no case be considered morally licit, neither can an eventual gonad transplant - if performed for the purpose of supplying the gametogenetic function - be morally acceptable. Different, however, is the case of a gonad transplant performed exclusively for hormonogenetic purposes (that is, to restore a sufficient hormonal function); once the integrity of the subject's personal identity has been ensured, and once the disassociation with procreation has been established, there would be no particular moral reservations. In this regard, see M.P. Faggioni, Il trapianto di gonadi. Storia e attualità, Med. Mor., 1998, 48, 15-46.

(62) Cf. Cuer P.,Quelques considérations éthiques, notamment sur l'identité lors de xénotrasplantations, Path Biol (Paris) 2000, 48: 426-428.

(63) Cf. also John Paul II, Address to the Participants at a Congress on Organs Transplantation (20 June 1991) in Insegnamenti di Giovanni Paolo II, XIV/1, 1991, p. 1711, 20/6/1991; Catechism of The Catholic Church (1994) n. 2296; John Paul II, Enc. Lett.Evangelium Vitae (1995) n. 86; Pont. Counc. Past. Assist. Health Care Workers., Charter for Health Care Workers (1995), nn. 83-91; John Paul II, Address to the Eighteenth International Congress of the Transplant Society, 29/8/2000.

(64) For an overview of the current debate see:  Caplan A.L., Is Xenografting Morally Wrong?, Transplantation Proceedings, 1992, 24: 722-727; Hanson M.J., The Seductive Sirens of Medical Progress. The case of Xenotransplantation, Hastings Center Report 1995, 25: 5-6; Nuffield Council of Bioethics, Animal-to-Human Transplants:  the Ethics of Xenotransplantation, London:  Nuffield Council of Bioethics, 1996; Mc Carthy Ch.R., A New Look at Animal-to-Human Organ Transplantation, Kennedy Institute of Ethics Journal, 1996, 6: 183-188; U.S. Institute of Medicine Committee on Xenograft Transplantation, Xenotransplantation:  Science, Ethics, and Public Policy, Washington:  National Academy Press, 1996; Bach F.H., Fishman J.A., Daniels N., et al., Uncertainty in Xenotransplantation:  Individual Benefit versus Collective Risk, Nature Medicine, 1998, 4:  141-144; Hughes J.,Xenografting:  Ethical Issues, Journal of Medical Ethics, 1998, 24: 18-24; Vanderpool H.Y., Critical Ethical Issues in Clinical Trials with Xenotransplants, The Lancet, 1998, 351: 1347-1350; Clark M.A., This Little Piggy Went to Market:  The Xenotransplantation and Xenozoonose Debate, Journal of Law, Medicine and Ethics, 1999, 27: 137-152; Comité Consultatif National d'Éthique pour les Sciences de la vie et de la santé (France), Avis sur l'éthique et la xénotransplantation, n. 61, 11 June 1999; Cooper D.K.C., Lanza R.P., Xeno, the Promise of Transplanting Animal Organs into Humans, New York:  Oxford University Press 2000; U.S. Dpt. Health & Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research,Source animal, product, preclinical, and clinical issues concerning the use of Xenotransplantation products in humans:  guidance for industry (Draft, February 2001), (http: //www.fda.gov/ cber/guidelines.htm).

(65) Cf.Schöne-Seifert B., Risk, in Reich T.W. (ed.),Encyclopedia of Bioethics, vol. 4, New York:  MacMillan 1995 (revised edition), 2316-2321.

(66) An overview of social reactions to different aspects of xenotransplantation:  Appel J.Z., Alwayn I.P., Cooper D.K., Xenotransplantation:  The Challenge to Current Psychological Attitudes, Prog Transplant 2000, 10: 217-225.

(67) Cf. Beckmann J.P., Xenotransplantation aus ethischer Sicht. Eine Skizze, Zentralbl Chir 1999, 124: 636-640; Welin S.,Starting Clinical Trials of Xenotransplantation. Reflections on the Ethics of the Early Phase, J Med Ethics 2000, 26: 231-236.

(68) In this regard, polls have been taken to ascertain the level of public acceptance of eventual xenotransplantation. See, for example, Mohacsi P.J., Blumer E.C., Quine S. et al., Aversion to Xenotransplantation, Nature, 1995, 378: 434; National Kidney Federation, Survey reveals positive feelings on animal-to-human transplants, Dialysis and Transplantation, 1995, p. 677; Mohacsi P.J. et al., Patients attitudes to xenotransplantations, Lancet 1997, 349: 1031.
(69) Cf. Crafen J., Rodin G.M., Psychiatric Aspects of Organ Transplantation, New York:  Oxford Medical Publications, 1992.

(70) Cf. Barker J.H., Polcrack L., Respect for persons, informed consent and the assessment of infectious disease risks in xenotransplantation, Med Health Care Philos 2001, 4(1): 53-70.

(71) Cf. Kress J.M.,Xenotransplantation: ethics and economics, Food Drug Law Journal 1998, 53 (2): 353-384; Urruela Mora A., Workshop on the ethical, sociologic, economic and legal aspects of xenotransplantation, Law Hum Genome Rev 2000 Jan-Jun; (12): 245-6.

(72) Cf. Trattato di Cooperazione sui Brevetti (Washington, 1970), art.33;Convenzione del Brevetto Europeo (Munich, 1973), 54-57; vedi anche Marchetti P., Ubertazzi L.C., Commentario breve al diritto della concorrenza, Padova, CEDAM, 1997:  1343.

(73) Cf. WIPO/OMPI,Introduction to Intellectual Property: Theory and Practice, Kluwer Law International, London 1998:  145-150; Accordo di Marrakech istitutivo dell'Organizzazione Mondiale del Commercio, Annesso lC:  Accordo sugli aspetti della proprietà intellettuale relativi al commercio (Marrakech, 1994), art.31.

(74) To give a few examples of some important organizations that have drafted guidelines in this area, we list the following:  the Council of Europe, the Health Council of the Netherlands, the Swedish Committee on Xenotransplantation, the Spanish Xenotransplantation Sub-committee, the Argentine National Commission on Xenotransplantation, the U.S. Department of Health and Human Services Committee on Xenotransplantation, the United Kingdom Xenotransplantation Interim Regulatory Authority, and the Italian Xenotransplantation Commission. In France, the ethical aspects are currently being examined by the French National Ethics Committee and applications for clinical trials will need the approval of the newly formed Agency for the Security of Health Products and of the Ministry of Health. In Germany, the German Medical Council has established a committee to prepare guidelines on xenotransplantation. In Canada "Health Canada' has the authority to regulate xenotransplantation as a new technology.


* As is the custom, this document of the Pontifical Academy for Life is published under the editorship of the President and Vice-President.

In drafting its contents, the Academy received input from an international work group with specific expertise in the various disciplines connected with xenotransplantation; this work group met many times in the Vatican earlier this year.

Members of the work group are the following: 

-Bishop Elio Sgreccia
Vice-President of the Pontifical Academy for Life
Chairman

for the scientific section:
-Prof. Fritz H. Bach

(xenotransplantation, immunogenetics)
Harvard Medical School Boston, USA

-Prof. Fulvio Calise
(xenotransplantation, clinical experimentation)
Head of Hepatobiliary Surgery and Liver Transplants
Liver Unit, Cardarelli Hospital Naples, ITALY

Prof. Felix Cantarovich
(transplantation, health care policies)
Coordinator of the National Commission on Xenotransplantation
Buenos Aires, ARGENTINA

- Prof. Emanuele Cozzi
(xenotransplantation, preclinical experimentation)
Department of Surgery, University of Cambridge
Addenbrooke's Hospital, Hills Road - Cambridge, UK

- Prof. Marialuisa Lavitrano
(xenotransplantation, biotechnologies, molecular biology and genetics)
Coordinator of "Italy Xenotransplant Project"
Member of Working Group on Xenotransplantation Council of Europe
Department of Experimental Medicine and Pathology
University "La Sapienza" Rome, ITALY

- Prof. Ignazio Marino
(transplantation)
 Mediterranean Institute for Transplants and Highly Specialized Therapies
City Hospital Palermo, ITALY

- Prof. Eraldo Seren
(xenotransplantation, veterinary experimentation)
Professor of Veterinary Physiology
State University - Bologna, ITALY

- Prof. Angelo Serra, S.J.
(human genetics)
Professor Emeritus of Human Genetics
Sacred Heart Catholic University Rome, ITALY

- Prof. Jonathan P. Stoye
(xenotransplantation, virology-microbiology)
Division of Virology,
National Institute for Medical Research London, UK

for the ethical-anthropological section: 

- The Rev. Maurizio Calipari
(moral theology, bioethics)
Pontifical Academy for Life VATICAN CITY

- Msgr. Ignacio Carrasco De Paula
(moral theology, bioethics)
Professor of Bioethics
Bioethics Institute, Sacred Heart Catholic University Rome, ITALY

- Prof. Maurizio P. Faggioni, O.F.M.
(moral theology, bioethics)
Visiting Professor of Bioethics
Alphonsian Academy Rome, ITALY

- Msgr. Nunzio Galantino
(philosophical anthropology)
Professor of Philosophical Anthropology
Southern Italy Faculty of Theology Naples, ITALY

- Prof. Bonifacio Honings, O.C.D.
(moral theology)
Professor Emeritus of Moral Theology

- Msgr. Osvaldo Neves de Almeida
(international law, business law)
Secretariate of State (Sect. for Relations with States) VATICAN CITY

- Prof. Renzo Pegoraro
(bioethics)
General Secretary of Lanza Foundation Padova, ITALY

- Msgr. Angel Rodriguez Luo
(moral theology, bioethics)
Professor of Moral Theology
Holy Cross Pontifical University Rome, ITALY

- Prof. Antonio G. Spagnolo
(bioethics)
Associate of Bioethics
Sacred Heart Catholic University Rome, ITALY

- Justice C.G. Weeramantry
(international law)
Former Vice-President, International Court of Justice
Dharmaraja, Mawatha - SRI LANKA

Representatives of the Holy See
- Msgr. Tullio Poli

Secretariate of State (Sect. for Relations with States)
VATICAN CITY

- Dr. Maria Isabel Telleria Tapia
Secretariate of State (Sect. for Relations with States)
VATICAN CITY


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