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Ethical Aspects of Clinical Research in Developing Countries


Creación: Grupo europeo de ética de las ciencias y de las nuevas tecnologías
Fuente: Grupo europeo de ética de las ciencias y de las nuevas tecnologías
Lengua original: Inglés y francés.
Copyright del original: Comunidades Europeas
Traducción castellana: No
Fecha: 4 de febrero de 2003
Comprobado el 11 de marzo de 2003

 


Ethical Aspects of Clinical Research in Developing Countries

Reference: Request by the European Commission on 29th May 2001

Rapporteurs: Inez de Beaufort and Yvon Englert

The European Group on Ethics in Science and New Technologies (EGE),

Having regard to the request of Romano Prodi, President of the European Commission, to the EGE;

Having regard to the Treaty on European Union as amended by the Treaty of Amsterdam, and in particular Article 6 (formerly Article F) of the common provisions, concerning the respect for fundamental rights;

Having regard to the EC Treaty and in particular Article 152 (formerly Art. 129) on public health;

Having regard to the Charter of 28 September 2000 on Fundamental Rights of the European Union, approved by the European Council in Biarritz on October 14 th 2000, in particular Article 1 on "Human dignity", Article 3 on the "Right to the integrity of the person", which refers to the principle of "free and informed consent" and Article 13 asserting freedom of research;

Having regard to the Action Plan Sciences and Society adopted by the Commission in December 2001 and Action 33 concerning the development of ethical review capacity in different regions of the world;

Having regard to the Decision 1513/2002/EC of the European Parliament and of the Council of 27 th June 2002 concerning the sixth Framework Programme for Research and contributing to the creation of the European Research Area (2002–2006);

Having regard to the Council Decision of 30 th September 2002 adopting a specific programme for research: "Integrating and strengthening the European Research Area" (2002–2006);

Having regard to the Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 th April 2001 on good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for

human use; Having regard to the Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 th November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use;

Having regard to the Directive 95/46 EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and The free movement of such data;

Having regard to the Council of Europe’s Convention on Human Rights and Biomedicine, signed on 4 th April 1997 in Oviedo, in particular Article 15 about freedom of research and Articles 16 and 17 about the protection of persons undergoing research;

Having regard to the Declaration of Helsinki of the World Medical Association, adopted in 1964 and revised in 1975, 1983, 1989, 1996 and 2000;

Having regard to the International Ethical Guidelines for biomedical research involving human subjects of the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) adopted in 1993 and revised in October 2002;

Having regard to the guidelines related to the conduct of clinical trials published by the International Conference on Harmonisation;

Having regard to the reports and opinions expressed by national ethics instances on that issue, namely the report of the Nuffield Council on Bioethics (UK, 2002), the report of the National Bioethics Advisory Commission (USA, 2001) and the report of the National Committee on Ethics (FR, 1993);

Having regard to the Round Table organised by the Group on 1 st October 2002 in Brussels with members of the European Parliament, jurists, philosophers, scientists, representatives of industries, representatives of religions, representatives of patients’ associations and other groups of interest, and of international and European organisations (UNESCO, Council of Europe, EMEA, WTO, WIPO, EPO);

Having regard to the hearings of experts on 19 th April 2002, 4 th June 2002, 3 rd September 2002, 25 th October 2002 and 5 th November 2002;

Having regard to the studies asked by the Group to the Institute for Prospective Technological Studies (Sevilla, Spain) of the Joint Research Center on "the ethical controversy over the use of placebo in clinical trials in developing countries: impact on international research guidelines and scientific literature" and on "Industry–funded clinical trials in developing countries" by Dr. Dolores Ruiz Ibarreta, Dr. Karine Lheureux and Dr. Emilio Rodriguez–Cerezo;

Having heard the rapporteurs Inez de Beaufort and Yvon Englert;

1. WHEREAS:

BACKGROUND

1.1

In west European cultures, since the 19 th century, clinical research has become an essential step to increase knowledge regarding human health in order to develop prevention, diagnosis and treatment of disease and handicap. The existing codifications by national laws or international texts concern mainly clinical research carried out for the development of new drugs, but the Principles and conditions defined in these texts can also be applied to medical research regarding all other kinds of treatments or prevention.

1.2

Years of research are necessary before a new drug can be put on the market, with the following steps:

– the pre–clinical phase which may include in vitro studies, for instance on biochemical characteristics, on pharmacological properties and toxicity, and the animal studies, including the use of animal models, to test the potential therapeutic and toxic effects,

– the clinical phase involving human beings which takes place only when the previous steps have been fulfilled.

1.3

Clinical trials are an essential part of medical research to develop new treatments or new Diagnostic methods.

Clinical trials phase I are performed with healthy volunteers to test the pharmacology and toxicity of a new product.

Clinical trials phase II are performed with a limited number of patients to test the potential effects of the drug on the disease.

Clinical trials phase III are performed on a larger number of patients to assess the efficacy and evaluate the appropriate dosage.

Clinical trials phase IV are performed after the product has been commercialised in order to identify potential rare adverse effects.

1.4

The evaluation of the efficiency of a new drug is based on the comparison of a group of patients receiving this new drug with a group receiving another already existing treatment. In the absence of any existing treatment, the comparison can be carried out with a placebo.

A new drug can also be developed in order to be added to a standard treatment and not to replace it. In such a case, the group of patients receiving the new drug in addition to the standard treatment is compared with a group who receives a placebo in addition to the standard treatment.

Such cases illustrate that to belong to a placebo group in a clinical trial does not necessarily mean that this group does not receive any treatment. In the case where another treatment already exists, the use of a placebo can also be a way to test more quickly and with a limited number of participants if a new drug has a specific effect to treat a disease. But such a placebo–controlled trial will not answer the question whether this new drug is more or less efficient than the other existing treatments.

1.5

The justification of clinical trials is to acquire knowledge in order to improve healthcare. Beside the benefit for healthcare related to the development of new therapies, the implementation of clinical trials has also an impact on the quality of healthcare and may stimulate transfer of technology and improve scientific and medical expertise. It has often an important impact in the financing of clinical institutions.

Clinical trials are set up also for commercial goals and can be done to promote marketing.

1.6

The European Commission has stimulated scientific cooperation with developing countries since 1983, through successive framework programmes, dealing with specific research areas such as health, agriculture and environment. Partnerships have been developed not only bi–laterally but also including a regional dimension with the creation of partnerships between developing countries, involving 123 countries from Asia, ACP 1, Latin America and the Mediterranean region.

1.7

The 6 th Framework Programme proposes a new strategy, opening the possibility for developing countries to get EU funding for all the research areas defined in the Programme.

Furthermore, the European Commission proposed in August 2002 to initiate a long–term partnership between Europe and developing countries to join efforts to combat poverty–linked diseases such as AIDS, malaria and tuberculosis. The budget for this "European and Developing Countries Clinical Trials Partnership" (EDCTP) will be 600 million Euros, a third provided Respectively by the European Community, the participating countries and industry.

1.8

Developing countries differ from industrialised countries regarding economic and social contexts.

In developing countries, little or no infrastructure is available for the population at large, particularly concerning healthcare services.

In addition, cultural differences may also exist regarding traditions, family or community structures and moral values.

1.9

In industrialised countries, there is a rather homogeneous conception of what is good scientific method based on a logical and rational approach, while in other cultures, other medical traditions may exist, and our approach concerning scientific research may have no equivalent. Research activities include not only a scientific dimension but also a cultural one and this may have consequences especially during ethical evaluation of a clinical trial.

1.10

A clinical trial to assess the validity of new therapeutic or diagnostic products is a long and Expensive process. During the last decade, a progressive shift of clinical research occurred from the public to the private sector. This implies that it also shifted investment from research on predominantly tropical and/or poverty–related diseases which are public health priorities to research on diseases and therapy with high economic return on investment. The contribution of the private sector, namely the pharmaceutical industry, has been rapidly growing compared to the contribution of the public sector. Furthermore, the implementation of clinical trials is more and more often carried out by intermediary structures such as Contract Research Organisations or Site Management Organisations.

1.11

There is also a trend to transfer clinical trials to countries where cost and constraints of Regulations may be more favourable to their implementation, and where the high number of patients, and especially naïve patients, that is patients who have never received a treatment, facilitates the recruitment of patients to be involved in a clinical trial. This transfer of clinical research to developing countries concerns mainly Phase III and IV trials.

1.12

One can distinguish on the one hand clinical trials performed in developing countries because the disease addressed by the research, and the patient population who could benefit from it, are localised in these developing countries, including diseases which occur only in developing countries (like tropical diseases) or diseases which exist also in industrialised countries but which have a higher morbidity or mortality in developing countries; and on the other hand clinical trials performed in developing countries for reason of pure convenience.

1.13

Health problems specific to developing countries are very often linked to the social context and conditions of life in these countries. Poverty is in fact the main cause of "diseases". In the economic context of developing countries, clinical trials can help to define the best possible use of limited means. This cost–benefit effectiveness approach is then an essential part of the protocol, a preoccupation which is also more and more present in developed countries.

1.14

The clinical trials carried out in developing countries often contribute to developing new drugs which will be used in industrialised countries but will remain unavailable to developing countries.

Clinical trials carried out to develop new drugs for exclusive use in developing countries, like treatment for tropical diseases, are comparatively rare.

LEGAL BACKGROUND

At national level

1.15 National regulations

Many developed countries have their own comprehensive legislative and ethical background that should be taken into consideration in clinical trials. Lack of similar efforts in the host countries may jeopardise protection of the participants in clinical trials.

At Community level

1.16 Directive 2001/83/EC

The Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use.

The Directive refers to the Helsinki Declaration in its annex I part 4 (B) "All clinical trials shall be carried out in accordance with the ethical principles laid down in the current revision of the Declaration of Helsinki".

Concerning the use of placebo, the Directive specifies: "In general clinical trials shall be done as ‘controlled clinical trials’ and if possible, randomised; any other design shall be justified. The control treatment of the trials vary from case to case and also will depend on ethical considerations; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather that with the effect of a placebo".

1.17 Directive 2001/20/EC

The Directive 2001/20/EC on the implementation of Good Clinical Practice in the conduct of clinical trials on medicinal products was adopted on 4 April 2001. It has to be transposed by Member States in national law before May 2003 and implemented before May 2004.

Detailed guidelines for implementing the Directive have to be published by the Commission before May 2003. The objectives of the Directive are to define principles of protection for the subjects, to set Good Clinical Practice for testing medicinal products (including cell and gene therapies).

The Directive applies to all clinical trials (phase I to IV) carried out in the EU or third countries which intend to assess effects of medicinal products. It does not apply to "non–interventional trials" like epidemiological studies. The Directive applies to all populations of patients, but with special provisions regarding children and incapacitated adults unable to give their informed legal consent.

1.18 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)

The EMEA was established in 1993 by the EU. The role of EMEA is to provide opinions on the basis of which the European Commission takes decisions regarding marketing authorisation for medicinal products.

When examining the file with the description of the clinical trial performed by the public or private institution requesting a marketing authorisation for a medical product, EMEA evaluates not only the effectiveness, safety and cost of the medical product but also the respecting of Good Clinical Practice, the granting of informed consent and of approval by ethical committees. When problems are identified, namely regarding ethical aspects, EMEA can advise the Commission to refuse the marketing authorisation or can advise the withdrawal of marketing authorisation already delivered by Member States. That is especially important for European companies doing their research in developing countries. This information is also made public. The EMEA intervention happens after the clinical trial is finalised and presented in the file and not before or during the trial.

1.19 EU competencies

The EU has no direct competence on the regulation of research at large which is a matter of national competencies. Nevertheless, the EU has competence for the marketing authorisation of medical products related to the single market. This authorisation is delivered by the Commission on the basis of reports made by the EMEA and can be refused in case of non–respect of ethical principles in the clinical trials. Furthermore, the EU has a responsibility to guarantee respect of ethical principles in any EU–funded research project, wherever it takes place.

At international level

1.20 The International Conference on Harmonisation (ICH)

The ICH, initiated in 1990, is a joint initiative involving both regulators and industry from the EU, Japan and the US to discuss scientific and technical aspects of product registration. The purpose is to maintain a forum of dialogue between all parties and to make recommendations to achieve greater harmonisation.

Several guidelines are related to clinical trials and address the issue of placebo. The guideline on "the choice of control group" (E10) says: "Whether a particular placebo–controlled trial is ethical may in some cases, depend on what is believed to have been clinically demonstrated and on the particular circumstances of the trials". "It should be emphasised that use of a placebo or no–treatment Control does not imply that the patient does not get any treatment at all".

1.21 The declaration of Helsinki of the World Medical Association

The World Medical Association (WMA) is an international organisation representing physicians.

The association, created in 1947, is an independent confederation of the professional associates from about 70 countries. Individual physicians can also join the WMA as associate members.

It aims at promoting high standards of medical ethics and provides ethical guidance to physicians through Declarations and Statements.

The General Assembly of the WMA, which meets annually, is composed of representatives of national associations and the associated members. It is the decision–making body of the WMA.

The Declaration of Helsinki, adopted in 1964 by the 18 th WMA General Assembly, states the ethical principles to be respected by physicians when carrying out medical research involving human subjects, or human material as identifiable human data.

The Declaration of Helsinki is not legally binding, but it has a recognised moral value and is widely accepted.

Since 1964, the Declaration has been amended several times. The last version was adopted in October 2000 in Edinburgh; namely with amendments relating to the use of placebos in clinical trials, following a huge debate on the issue.

The previous version states that the "best proven treatment" should be given to the control group, and in the absence of proven treatment, a placebo can be used.

In this 2000 version, Art 29 stipulates that "the best current treatment" should be given to the control group when testing a new method and that a placebo can be used when no proven treatment is available.

One year later, the WMA published an attempt at clarification, which can be considered as a compromise modifying Art. 29 and specifying the conditions to be fulfilled for the use of placebo controlled trials when proven treatment exists, namely:

– where a placebo is, for methodological reasons, necessary to determine the efficacy or safety of a new method, or

– where the trial investigates a minor condition without risk of serious or irreversible harm for the patient.

1.22 Convention of the Council of Europe

The Council of Europe (CoE) is an intergovernmental organisation which aims at promoting human rights protection and democracy in Europe. The CoE field of activities includes health and education. The CoE, created in 1949, is composed today of 44 states, including the 15 member states of the European Union. The CoE drafted the Convention of human rights and fundamental freedoms in 1950, which is legally binding for the 41 members which signed and ratified it.

The "Convention for the Protection of Human Rights and Dignity of the Human Beings with regard to the application of Biology and Medicine" known as Convention on Human Rights and Biomedicine was opened for signature in April 1997 in Oviedo (Spain).

An additional "Protocol to the Convention on Human Rights and Biomedicine on Biomedical Research" is in preparation. The protocol will define the conditions to be fulfilled when human subjects are involved in a research project and address the issue of research carried out in countries not party to the Protocol.

1.23 The Council for International Organisations and Medical Sciences (CIOMS)

The Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS) is an international, non–governmental, non–profit organisation established jointly by WHO and UNESCO in 1949. CIOMS represents a substantial proportion of the biomedical scientific community. Its membership in 2001 includes 48 international member organisations, representing many of the biomedical disciplines, and 18 national members mainly representing national academies of sciences and medical research councils.

The particular contribution of CIOMS in bioethics has been the issuance of international guidelines for the application of ethical principles in various key areas, namely the International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects (developed in conjunction with WHO) published in 1993. They have been very widely utilised, particularly in developing countries. They have been revised and updated and the new version was issued in October 2002.

ETHICAL BACKGROUND

Ethical aspects of partnership between industrialised and developing countries

1.24

Globalisation concerns an increasing number of human activities, namely research activities where projects involve parties not only at national or international level but also at world–wide level.

Because this globalisation occurs in a very heterogeneous world, because extreme wealth and poverty coexist, and injustice is a fact, the relationship between parties is not per se fair and rules must be defined to avoid exploitation and increasing injustice. Among the ethical issues to be considered, consensus exists on questions like the publication of results (even negative ones), or the need to address orphan diseases and poverty–linked diseases which are found only in developing countries. But other issues remain controversial namely:

– Under what conditions is the use of a placebo acceptable?

– When testing the efficiency of a new drug, should it be compared always with the best proven treatment even when this is usually not available in the country where the trial takes place, or should the best available treatment be used?

– Are there universal values and are they applicable whatever is the socio–cultural context?

1.25

The legitimacy of the objectives of a clinical trial is related to the analysis of its relevance regarding health priorities of the partners, the risk/benefit balance for individuals and communities, and the potential impact on healthcare of the host country. But the notion of community may be understood differently (community as citizens of a country, community as members of the same group within a country or spread between different countries, affected by the same disease, or the same social conditions). This may affect the definition of needs and health priority of the so–said community.

1.26

The positive impact of a clinical trial on healthcare is first of all the acquisition of new knowledge but it includes also the sharing of this new knowledge and know–how, the accessibility to new treatments and the capacity building induced by the implementation of the clinical trial. But a potential negative impact may also occur: the implementation of the clinical trial can disturb the local pre–existing healthcare system.

1.27

The participation in a clinical trial always implies a certain risk for the participants, either because they receive a new drug whose potential negative effects may still be unknown or because they receive a placebo and are then deprived of the benefit of the standard treatment and from the potential benefit of the new drug to be tested.

Ethical aspects related to cultural diversity

1.28

Different cultures may have different values. In a paternalistic or imperialistic approach, the Sponsor of the research tends to impose his own values on the host country. In contrast, when the respect for local tradition leads to relativism and non–respect of values considered as fundamental in Europe, this implies a risk of double standards.

1.29

The way information is given to patients and the procedure of obtaining consent may vary according to the specific situation of the country where a clinical trial takes place, namely regarding the level of literacy, the level of scientific understanding, the organisation of the community, etc. That may influence the consent procedures regarding the involvement of persons, in particular women, in a clinical trial.

1.30

Different cultures may have different views regarding privacy and personal data. This may have consequences for the acceptability of certain aspects of research protocols, namely regarding data collection, and the data subject’s right of access and right to object.

1.31

The organisation of society may also differ between different parts of the world. While European society is characterised by the increasing value of individualism in the search of happiness, but at the same time has a collective strong solidarity at national level for guaranteeing access to healthcare for all, other societies give more importance to the local community or to the family in a context of weak national solidarity in relation to access to health care.

Ethical aspects related to economic differences

1.32

In principle, the involvement in a clinical trial is a benevolent act and should not be induced by financial or other recompense, mainly to avoid exploitation. The protection of participants in clinical trials in industrialised countries has been built up over decades, according to a given socioeconomic background. The strict transposition of such a system of protection to developing countries, without considering their socioeconomic specificities, will not ensure the same level ofprotection of the participants. The protocol cannot ignore the context where the clinical trial will take place and in a context of poverty and absence of healthcare, the fact of participating in a Clinical trial may constitute for the patient the only opportunity to have access to healthcare.

1.33

The fact of carrying out research in a developing country implies additional responsibility of the sponsor towards the patients, but also towards the local community where the trials take place.

This responsibility does not end with the end of the clinical trial.

1.34

The objective of a clinical trial is often to compare a new treatment to an already established treatment. But this established treatment is not always available to all, and the term "available treatment" can cover very different situations, according to the standard of care.

In the best case, in industrialised countries, the best proven treatment is usually available for the patients even if expensive or requiring high technology.

In other cases, the best proven treatment is not accessible to the patients, who can get a less efficient but also less expensive alternative. In the worst situation, no treatment at all is available for the patients. In developing countries, some placebo trials were specifically built to find cheaper alternative solutions when the best proven treatment could not be available for economic reasons. This gave rise to the question of the legitimacy of these trials.

In addition, the trend may exist to use the placebo even when there is another existing treatment, because the use of a placebo in a clinical trial may be the quickest, cheapest and most efficient way to test the efficacy of a new drug. But then it deprives the patients in the control group of the existing proven treatment.

2. OPINION

The Group submits the following opinion:

2.1. SCOPE OF THE OPINION

The present opinion considers the ethical aspects of clinical trials carried out within the European research programmes in developing countries. This gives rise to ethical questions specifically linked to socio–economic inequalities and poverty but also to cultural diversity. It must be stressed that cultural diversity is a factor that may influence the practice of clinical trials independently from socio–economic factors. Moreover, concepts of industrialised and of developing countries are in themselves vague as there is continuity from very poor countries to countries with a standard of living close to developed ones. The EGE members would like to stress that the huge economic inequalities of our world are the cause of most of the problems raised in this Opinion.

This Opinion is aimed at providing help to the Commission in the exercise of its responsibility regarding the implementation of EU–funded research activities in countries which culturally or economically differ from the West European context. Some aspects of this Opinion may also be applicable to research involving cultural minorities or vulnerable groups within industrialised Countries. It may also be relevant for the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.

2.2 GENERAL APPROACH

The implementation of EU research programmes in developing countries should be based on solidarity, in line with the Charter of Fundamental Rights which proclaims in its preamble that:

"The Union is founded on the indivisible and universal values of human dignity, freedom, equality and solidarity". Therefore, research activities involving human subjects cannot exclusively be assimilated to an economic activity subject to market rules. On the contrary, in the context of solidarity, regarding health as a public good, rather than a commodity, it needs to be regulated according to fundamental principles.

The general approach chosen within this Opinion is that the fundamental ethical rules applied to clinical trials in industrialised countries are to be applicable everywhere. Even if some difficulties may arise in their implementation, a weakening of the standards would be in contradiction to the fundamental principles of human rights and dignity and their universal guarantee and protection.

The fundamental ethical principles applicable are those already recognized in former Opinions of the EGE, and more specifically:

– the principle of respect for human dignity and the principles of non–exploitation, non–discrimination and non–instrumentalisation,

– the principle of individual autonomy (entailing the giving of free and informed consent, and respect for privacy and confidentiality of personal data),

– the principle of justice and the principle of beneficence and non–maleficence, namely with regard to the improvement and protection of health,

– the principle of proportionality (including that research methods are necessary to the aims pursued and that no alternative more acceptable methods are available). These fundamental ethical principles underlie the conditions to be fulfilled when implementing clinical research as defined in many international guidelines or conventions. These conditions concern the modalities of both the ethical and scientific evaluation of research protocols, the granting of free and informed consent, the protection of the patients involved and the sharing of the benefits of research.

These conditions are enforced by law in all EU countries. But a legal framework does not exist in every country where EU–funded research is carried out, or is not applicable because of the lack of means and capacities or appropriate governance systems.

The Opinion will be focused on the way to deal with particular aspects of research in developing countries.

SPECIFIC ISSUES RAISED BY DEVELOPING COUNTRIES

2.3 INEQUALITY

The huge gap between industrialised countries and developing countries regarding standards of living and especially access to healthcare is an example of the inequalities in our world. Even if the objectives and goals of scientific research cannot alone solve this unfair situation, research carried out in developing countries should avoid widening this gap even more; on the contrary, it should contribute to reducing it. The private or public investigators who do their research in developing countries have a moral duty to make a concrete contribution to overcome inequalities.

2.4 PARTNERSHIP

The involvement of all partners, from the funding institutions to the host countries or communities, is essential at each phase of the research activities, from the definition of the programme and of the research priorities, to the follow–up after the end of the trials.

The involvement of local scientists from the host country at the very early stage of the planning and implementation of the research activities is crucial to develop a culture of collaboration which is different from charity help. Their knowledge of local conditions and traditions is also necessary to identify local needs.

2.5 GLOBALISATION

In the context of globalisation of research, the optimal protection of the participant must be a priority no matter where a clinical trial is performed: thus, it should only be carried out in countries with a less adequate healthcare environment, if very strict justification can be given. The more evident ones would be:

– The trial aims at addressing specific health conditions of the countries, for instance tropical diseases;

– The trial aims at addressing diseases existing also in industrialised countries but with a specifically high incidence in developing countries.

  • The trial aims at developing treatments having a specific interest for the country (for instance, a new treatment cheaper than those already existing);

2.6 HANDLING DISAGREEMENT

Both the values and ethical principles of the funding agencies and of the host country have to be considered. They are explicitly or implicitly reflected in regulatory texts or in specific customs. In the case of conflicting views between parties, every effort should be made to negotiate solutions but without compromising the respect of fundamental ethical principles. Human rights standards are to be respected explicitly in all these countries. If that does not succeed, then each party must have the right to veto.

2.7 FREE AND INFORMED CONSENT

The involvement of people with knowledge of the local conditions and traditions and able to defend the interest of those affected by the project is necessary to guarantee the most appropriate procedures of informing of the potential participants in a clinical trial.

According to the local situation, it may be appropriate to seek agreement on the implementation of a research project from persons representative of or invested with a certain authority within the community, or the family. However, free and informed consent always has to be given by each individual involved in a trial.

2.8 ETHICAL COMMITTEE

The scientific and ethical evaluation of the research protocol should be carried out by ethical Committees from all countries involved. Host countries need to have a legal and ethical Framework in order to take part in the clinical trial evaluation effectively and independently. The Group strongly supports EU initiatives to build local ethical committees in the host countries. It should be considered as a priority in terms of capacity building. When no local ethics committee exists, then the evaluation should be done by a mixed committee involving representatives from both EU Member States and host countries. It is essential that the members of this committee are independent and include persons representing patients’interests. If it is not possible to involve such an independent local representative in the evaluation, then no clinical trial should be implemented in the country.

2.9 EVALUATION

In the evaluation of a research protocol, special attention should be paid to the following issues:

– the relevance of the research to be carried out in a developing country. Specific attention should be paid when the objective of the clinical trial does not comply with health priorities of the host country;

– the risk/benefit ratio at the individual level, as well as at the community level;

– the impact of the project after its completion. The expected benefits for the local community where the trial takes place should be specified, particularly regarding future access to the potential new treatment, technology transfer and capacity building;

– the involvement of the community at various steps of the process (definition of objectives, elaboration of protocol and of consent modalities, etc…)

The Group notes that wherever research is carried out, the conditions of financing a project and the recompense of the professionals involved in clinical trials should be transparent in order to avoid undue pressure or risk of bias.

2.10 PLACEBO

The use of placebos should be regulated in developing countries in principle by the same rules as in European countries. Any exception must be justified: an obvious one is when the primary goal of the clinical trial is to try to simplify or to decrease the costs of treatment for countries where the standard treatment is not available for logistic reasons or inaccessible because of the cost. It may thus be justified to derogate from the rule of best proven treatment. The justification of using a placebo must be clearly demonstrated in the research protocol submitted to the ethical committees and especially approved by the local committee.

Nevertheless, two members of the Group consider that the use of a placebo for the purpose of Developing low cost treatment could mean accepting a "double standard" for poor and rich countries. Thus research in developing countries could lead to a vicious circle: on the one hand, clinical trials in developing countries contribute to developing new treatments which can be patented in rich countries and are then unaffordable for poor countries, and on the other hand the non–availability of treatment in the poorest countries is due partly to the patent costs.

2.11 PROTECTION OF PATIENTS

The standards of insurance, liability and indemnity insurance for the participants in a clinical trial and their families must provide the same kind of protection wherever a trial takes place.

2.12 SUPPLY OF TREATMENT DURING THE TRIALS

In industrialised countries, the reference treatment used in a clinical trial may be provided by the health care services, while the new drug being tested is provided by the sponsor. When a trial is implemented in a country or a community where patients cannot benefit from the standard treatment because of the cost, it is then up to the sponsor to provide it.

2.13 SUPPLY OF TREATMENT AFTER THE END OF THE TRIAL

In industrialised countries, free supply of a proven beneficial new drug to all the participants of a trial after the trial is ended is the rule as long as it is not yet available through the normal health care system. In developing countries, the same rule must be applicable even if this implies supplying the drug for a lifetime if necessary. Moreover, there should be an obligation that the clinical trial benefits the community that contributed to the development of the drug. This can be e.g. to guarantee a supply of the drug at an affordable price for the community or under the form of capacity building. The protocol of clinical trials must specify who will benefit, how and for how long. In order to avoid limitations due to patent rights when the research is carried out mainly with public funding, the results produced should be regarded as falling within the public domain, or else a system of compulsory licences for applications in developing countries should be considered, as already stressed by the Group in its previous opinion n° 16 2 .

2.14 INFORMATION OF RESULTS

Scientists, doctors and participants involved in a clinical trial should be informed of the results of the trial. Negative results also must be published and made accessible. More generally, the new knowledge acquired by a research project in a developing country must be made efficiently accessible to the scientific community and to the general population of the country where the research took place. The role played by local scientists and clinicians should be adequately recognized in publications and patents.

2.15 CONCLUSION

The funding of research devoted to solving health problems that are specifically acute in developing countries has a value in itself in terms of solidarity. The Group welcomes the EU policy of funding research in developing countries to fight against poverty–linked diseases.

The European Group on Ethics in Science and New Technologies

The Members: Nicos C. Alivizatos, Inez de Beaufort, Rafael Capurro, Yvon Englert, Catherine Labrusse–Riou, Anne Mc Laren, Linda Nielsen, Pere Puigdomenech Rosell, Stefano Rodota, Günter Virt Peter Whittaker

The Chairperson: Göran Hermerén

 

Aspects Éthiques de la Recherche Clinique dans les Pays en Développement

Référence: Avis demandé par la Commission européenne le 29 mai 2001

Rapporteurs: Inez de Beaufort et Yvon Englert

Le Groupe européen d’éthique des sciences et des nouvelles technologies (GEE),

vu la demande d’avis faite au GEE par M. Romano Prodi, Président de la Commission européenne,

vu le traité sur l’Union européenne, tel que modifié par le traité d’Amsterdam, et notamment l’article 6 (ex–article F) des dispositions communes relatif au respect des droits fondamentaux,

vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son article 152 (ex–article 129) sur la santé publique,

vu la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne du 28 septembre 2000, approuvée par le Conseil européen de Biarritz du 14 octobre 2000, et notamment son article 1 er sur la «dignité humaine», son article 3 sur le «droit à l’intégrité de la personne», qui fait référence au principe du «consentement libre et éclairé», et son article 13, qui consacre la liberté de la recherche,

vu le Plan d’action Science et société, adopté par la Commission en décembre 2001, et notamment son action 33 concernant le développement des compétences pour l’évaluation éthique dans différentes régions du monde,

vu la décision 1513/2002/CE du Parlement européen et du Conseil du 27 juin 2002 relative au sixième programme–cadre pour des actions de recherche et contribuant à la réalisation de l’espace européen de la recherche (2002–2006),

vu la décision du Conseil du 30 septembre 2002 arrêtant un programme spécifique de recherche: "Intégrer et renforcer l’Espace européen de la recherche" (2002–2006),

vu la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 sur l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain, vu la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain,

vu la Directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil, du 24 octobre 1995, relative à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données,

vu la convention du Conseil de l’Europe sur les droits de l’homme et la biomédecine, signée le 4 avril 1997 à Oviedo, et notamment son article 15 sur la liberté de la recherche et ses articles 16 et 17 sur la protection des personnes se prêtant à une recherche,

vu la déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale, adoptée en 1964 et révisée en 1975, 1983, 1989, 1996 et 2000,

vu les directives éthiques internationales pour la recherche biomédicale sur l’homme (1993) publiées par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS), et révisées en octobre 2002,

vu les lignes directrices sur les essais cliniques publiées par la Conférence internationale d’harmonisation,

vu les rapports et les avis publiés sur la question par les comités nationaux d’éthique, à savoir le rapport du Nuffield Council on Bioethics (Royaume–Uni, 2002), le rapport de la National Bioethics Advisory Commission (États–Unis, 2001) et le rapport du Comité consultatif national d’éthique (France, 1993),

vu la table ronde organisée par le groupe le 1 er octobre 2002 à Bruxelles en présence de membres du Parlement européen, de juristes, de philosophes, de chercheurs, de représentants de l’industrie, des courants religieux, des associations de patients et d’autres groupes d’intérêt, ainsi que de membres d’organisations internationales et européennes (UNESCO, Conseil de l’Europe, EMEA, OMC, OMPI, OEB), vu les auditions d’experts tenues les 19 avril, 4 juin, 3 septembre, 25 octobre et 5 novembre 2002,

vu les études demandées par le groupe à l’Institute for Prospective Technological Studies (Séville, Espagne) of the Joint Research Center et réalisées par les Dr. Dolores Ruiz Iberrata, Dr. Karine Lheureux et Dr. Emilio Rodriguez–Cerezo, concernant la «controverse éthique sur l’utilisation de placebos dans les essais cliniques effectués dans les pays en développement: impact sur les lignes directrices internationales en matière de recherche et sur les publications scientifiques» («the ethical controversy over the use of placebo in clinical trials in developing countries: impact on international research guidelines and scientific literature»), ainsi que les «essais cliniques financés par l’industrie dans les pays en développement» («Industry–funded clinical trials in developing countries»), ayant entendu les rapporteurs Inez de Beaufort et Yvon Englert,

1. CONSIDÉRANT CE QUI SUIT:

CONTEXTE

1.1

Depuis le 19e siècle, la recherche clinique est devenue, dans les cultures de l'Europe occidentale, une étape indispensable pour l'amélioration des connaissances en matière de santé humaine: elle sert en effet à développer la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies et des handicaps. Les codifications existant dans le cadre des législations nationales ou des textes internationaux concernent surtout la recherche clinique réalisée pour mettre au point de nouveaux médicaments, mais les principes et conditions définis dans ces textes peuvent également s'appliquer à la recherche médicale dans le domaine des traitements ou de la prévention en général.

1.2

Des années de recherche sont nécessaires avant qu'un nouveau médicament puisse être mis sur le marché; ces recherches se déroulent en plusieurs phases:

– la phase préclinique, qui peut comprendre des études in vitro, portant par exemple sur les caractéristiques biochimiques, les propriétés pharmacologiques et la toxicité du produit, ainsi que les études animales, y compris l'utilisation de modèles animaux, destinées à tester ses effets thérapeutiques et toxiques potentiels,

– la phase clinique, à laquelle participent des êtres humains, qui n'a lieu qu'une fois que les travaux des phases précédentes ont été menés à bien.

1.3

Les essais cliniques jouent un rôle fondamental dans la recherche médicale en vue de mettre au point de nouveaux traitements ou de nouvelles méthodes de diagnostic.

Les essais de phase I sont réalisés sur des volontaires sains pour tester les propriétés pharmacologiques et la toxicité d'un nouveau produit.

Les essais de phase II sont réalisés sur un nombre limité de patients pour tester les effets potentiels du médicament sur la maladie.

Les essais de phase III sont réalisés sur un grand nombre de patients afin d'évaluer l'efficacité du produit et de déterminer la posologie qui convient.

Les essais de phase IV sont réalisés, une fois le produit commercialisé, afin de recenser d’éventuels effets négatifs.

1.4

L'évaluation de l'efficacité d'un nouveau médicament se fonde sur la comparaison d'un groupe de patients auxquels est administré ce nouveau médicament et d'un groupe auquel est administré un autre traitement déjà existant. En l'absence de tout traitement existant, la comparaison peut être réalisée au moyen d'un placebo. Un nouveau médicament peut également être mis au point pour compléter un traitement standard et non pour le remplacer.

Dans ce cas, le groupe de patients auquel est administré le nouveau médicaments en plus du traitement standard est comparé au groupe de patients auquel est administré un placebo en plus du traitement standard. Ce cas révèle que l'appartenance à un groupe placebo n’exclut pas l’administration d’un traitement pour ce groupe.

Lorsqu'un autre traitement existe déjà, l'utilisation d'un placebo peut également constituer une façon de vérifier plus rapidement, et sur un nombre limité de participants, si un nouveau médicament a un effet spécifique sur le traitement d'une maladie. Toutefois, cet essai comparatif avec placebo ne répondra pas à la question de savoir si ce nouveau médicament est plus efficace ou moins efficace que les autres traitements existants.

1.5

Les essais cliniques sont motivés par l'acquisition des connaissances en vue d'améliorer les soins de santé. Outre leurs effets positifs sur les soins de santé liés au développement de nouvelles thérapies, la mise en oeuvre d'essais cliniques a également une incidence sur la qualité des soins de santé et peut encourager le transfert de technologie et améliorer l'expertise scientifique et médicale. Elle contribue souvent au financement des institutions médicales.

Les essais cliniques répondent également à des objectifs commerciaux et peuvent être réalisés à des fins de concurrence ou de promotion commerciale.

1.6

La Commission européenne encourage la coopération scientifique avec les pays en développement depuis 1983, au moyen de programmes–cadres adoptés successivement dans des domaines de recherche spécifiques, tels que la santé, l'agriculture et l'environnement. Des partenariats ont été développés sur un plan bilatéral ou régional avec les pays en développement d’Asie, de la région ACP 1 , d'Amérique latine et de la région méditerranéenne.

1.7

Le 6e programme–cadre propose une nouvelle stratégie et donne la possibilité aux pays en développement d'obtenir un financement communautaire pour tous les domaines de la recherche définis dans le programme.

Par ailleurs, en août 2002, la Commission européenne a prévu l’organisation d’un partenariat à long terme entre l'Europe et les pays en développement pour regrouper les efforts de lutte contre les maladies liées à la pauvreté telles que le SIDA, la malaria et la tuberculose. Le budget alloué à ce "partenariat des pays européens et en développement sur les essais cliniques" (EDCTP) s'élèvera à 600 millions d'euros, financé à hauteur d'un tiers chacun par la Communauté européenne, les pays participants et l'industrie.

1.8

L'environnement économique et social des pays en développement diffère que celui des pays industrialisés. Dans les pays en développement, les infrastructures dont dispose la population en général sont peu nombreuses, voire inexistantes, en particulier en ce qui concerne les services de santé.

De plus des différences culturelles affectent les traditions, les structures familiales ou les valeurs morales.

1.9

Dans les pays industrialisés, la définition d'une bonne méthode scientifique, fondée sur une approche logique et rationnelle est assez homogène; à l'inverse, dans d'autres cultures, d'autres traditions médicales sont possibles, et notre conception de la recherche scientifique n'a pas obligatoirement d'équivalent. Les activités de recherche revêtent non seulement une dimension scientifique, mais également culturelle, et ceci peut avoir des conséquences, en particulier lors de l'évaluation éthique d'un essai clinique.

1.10

Un essai clinique destiné à apprécier la validité de nouveaux produits thérapeutiques ou diagnostiques est un processus long et coûteux. Au cours des dix dernières années, la recherche clinique s'est progressivement déplacée du secteur public vers le secteur privé.

Cette évolution révèle que les investissements se sont également déplacés d'une recherche Portant surtout sur les maladies tropicales et/ou liées à la pauvreté, qui constituent des priorités en matière de santé publique, vers la recherche sur des maladies et des thérapies associées à une rentabilité économique élevée des investissements. L'apport du secteur privé, de l'industrie pharmaceutique notamment, s'accroît rapidement en comparaison de celle du secteur public. En outre, les essais cliniques sont de plus en plus souvent effectués par des entreprises intermédiaires telles que des sociétés d'études cliniques travaillant sous contrat (CRO) ou des Site Management Organisations (SMO).

1.11

On constate également une tendance à transférer les essais cliniques dans des pays où les coûts et les contraintes réglementaires sont éventuellement plus favorables à leur mise en oeuvre, et où le nombre élevé de patients, notamment de patients naïfs, c'est–à–dire de patients n'ayant jamais reçu de traitement, facilite le recrutement de patients susceptibles de se prêter à un essai clinique. Ce transfert de la recherche clinique vers les pays en développementconcerne surtout les essais de phase III et IV.

1.12

Les essais cliniques réalisés dans les pays en développement peuvent se répartir en deux catégories: la première catégorie comprend les essais menés dans des pays où la maladie, objet de la recherche, ou la population des patients sujets de cette recherche, sont localisées dans ces pays; il s'agit dans ce cas de maladies qui n'affectent que les pays en développement (les maladies tropicales par exemple) ou qui existent également dans les pays industriels, mais ont un taux de morbidité ou de mortalité moins élevé que dans les pays en développement; la seconde catégorie englobe les essais cliniques réalisés dans les pays en développement pour des raisons de simple commodité.

1.13

Les problèmes de santé propres aux pays en développement sont très souvent liés au contexte social et aux conditions de vie dans ces pays. La pauvreté est en réalité la principale cause des maladies endémiques. Dans le contexte économique des pays en développement, les essais cliniques peuvent contribuer à définir le meilleur usage possible de moyens limités.

Cette optique d'équilibre coûts–avantages est donc au coeur du protocole et constitue une préoccupation de plus en plus présente également dans les pays développés également.

1.14

Les essais cliniques effectués dans les pays en développement contribuent souvent à mettre au point de nouveaux médicaments qui seront utilisés dans les pays industrialisés, mais qui resteront hors de portée des pays en développement. Les essais cliniques réalisés pour développer de nouveaux médicaments destinés à être utilisés exclusivement dans les pays en développement, comme le traitement des maladies tropicales sont comparativement rares.

CONTEXTE JURIDIQUE

Au niveau national

1.15 Réglementations nationales

De nombreux pays développés disposent d’un système législatif et éthique propre aux essaiscliniques qui devrait être pris en considération dans les essais réalisés dans un autre pays.

L'absence de normes et d’institutions spécifiques dans les pays hôtes pourrait compromettre la protection des participants aux essais cliniques.

Au niveau communautaire

1.16 Directive 2001/83/CE

Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.

La directive fait référence à la déclaration d'Helsinki dans son annexe I, quatrième partie, sous B) "Tous les essais cliniques sont réalisés conformément aux principes éthiques prévus par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki.".

En ce qui concerne l'utilisation du placebo, la directive précise: "D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés et, si possible, randomisés; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au Groupe contrôle peut varier selon les cas; ce choix peut être influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo".

1.17 Directive 2001/20/CE

La directive 2001/20/CE relative à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain à été adoptée le 4 avril 2001. Elle doit être transposée par les États membres dans leur droit national avant mai 2003 et être mise en application avant mai 2004.

La Commission devra publier les lignes directrices détaillées pour l'application de cette directive avant mai 2003. La directive vise à définir des principes pour protéger les sujets participant aux essais, et à établir des bonnes pratiques cliniques pour tester les médicaments (y compris les thérapies cellulaires et géniques).

La directive s'applique à tous les essais cliniques (de phase I à IV) réalisés dans les pays de l'UE ou les pays tiers qui envisagent d'évaluer les effets des médicaments. Elle ne vise pas les essais non invasifs, tels que les études épidémiologiques. La directive est applicable à toutesles populations de patients; des dispositions particulières sont prévues en ce qui concerne les enfants et les incapables majeurs qui ne sont pas en mesure de donner leur consentement éclairé légal.

1.18 Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA)

L'EMEA a été créée en 1993 par l'Union européenne. Son rôle est d'émettre des avis sur la base desquels la Commission européenne prend des décisions concernant l'autorisation de mise sur le marché des médicaments.

Lorsqu'elle examine le dossier contenant la description de l'essai clinique mené par une Institution publique ou privée qui demande une autorisation de mise sur le marché d'un médicament, l'EMEA évalue non seulement l'efficacité, l'innocuité et le coût du médicament, mais également le respect des bonnes pratiques cliniques, l'obtention d'un consentement éclairé et l'avis émis par les comités d'éthique. En cas de non respect de ces normes, notamment en ce qui concerne les aspects éthiques, l'EMEA peut conseiller à la Commission de refuser l'autorisation de mise sur le marché ou peut proposer le retrait de l'autorisation de mise sur le marché déjà délivrée par les États membres. Ceci est particulièrement important pour les sociétés européennes qui mènent leurs recherches dans les pays en développement.

Cette information est rendue publique et figure notamment dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché. L'EMEA intervient après que l'essai clinique a été mené à son terme et figure dans le dossier, et non avant ou pendant l'essai.

1.19 Compétences de l'Union européenne

L'Union européenne n'est pas directement compétente en matière de réglementation de la recherche en général, domaine qui relève de la responsabilité des États membres. L'Union est toutefois compétente pour l'autorisation de mise sur le marché des médicaments relatifs au marché unique. Cette autorisation est délivrée par la Commission sur la base de rapports élaborés par l'EMEA et peut être refusée en cas de non–respect des principes éthiques constaté au cours des essais cliniques. En outre, il incombe à l'Union européenne de garantir le respect des principes éthiques dans le cadre de tout projet de recherche financé par l'Union européenne, quel que soit le lieu où il est réalisé.

Au niveau international

1.20 La Conférence Internationale d'Harmonisation (CIH)

La CIH, lancée en 1990, est une organisation regroupant tant les instances de réglementation que les entreprises industrielles de l'Union européenne, du Japon et des États–Unis, dont le rôle est d'examiner les aspects scientifiques et techniques de l'enregistrement des produits.

L'objectif est de maintenir un cadre de dialogue entre toutes les parties et d'élaborer des recommandations afin de parvenir à une plus grande harmonisation des normes et des pratiques. Plusieurs recommandations relatives aux essais cliniques concernent la question du placebo.

A propos du choix du groupe témoin, le texte (E10) dispose: "La question de savoir si un essai comparatif avec placebo donné est éthique peut dépendre, dans certains cas, de ce qui est considéré comme ayant été démontré cliniquement et des conditions particulières des essais".

"Il convient de souligner que l'utilisation d'un placebo ou un essai sans intervention ne signifie pas nécessairement que le patient ne reçoit aucun traitement".

1.21 La déclaration d'Helsinki de l'association médicale mondiale

L'association médicale mondiale (AMM) est une organisation internationale de médecins.

L'association, créée en 1947, est une confédération indépendante d'associations professionnelles en provenance de 70 pays environ. Les médecins peuvent également adhérer à l'AMM à titre individuel en tant que membres associés.

Son objectif est d'encourager des normes élevées d'éthique médicale et de fournir aux Médecins des orientations sous la forme de déclarations et de prises de positions.

L'assemblée générale annuelle de l'AMM se compose de représentants d'associations Nationales et de membres associés. Elle constitue l'organe décisionnel de l'AMM.

La Déclaration d'Helsinki, adoptée en 1964 par la 18 e assemblée générale de l'AMM, définit les principes éthiques que les médecins doivent respecter lorsqu'ils conduisent des recherches médicales sur des êtres humains, qui comprennent également les études réalisées sur des données à caractère personnel ou des échantillons biologiques non anonymes.

La Déclaration d'Helsinki n'est pas juridiquement contraignante, mais sa valeur morale est reconnue et largement acceptée.

Depuis 1964, la déclaration a été modifiée plusieurs fois. La dernière version a été adoptée en octobre 2000 à Édimbourg; celle–ci contient des modifications concernant l'utilisation de placebos dans les essais cliniques, ajoutées à l'issue d'un débat extrêmement vif sur cette question.

La version précédente indiquait que le "meilleur traitement disponible" devait être administré au groupe témoin sous placebo et, qu'en l'absence de traitement éprouvé, un placebo pouvait être utilisé.

Dans sa version de 2000, l'article 29 précise que le "meilleur traitement en usage" doit être administré au groupe témoin lorsqu'une nouvelle méthode est testée et qu'un placebo peut être utilisé lorsqu'il n'existe pas de traitement éprouvé.

Un an plus tard, l'AMM a publié une tentative de clarification, qui peut être considérée comme un compromis modifiant l'article 29 et précisant les conditions à remplir pour l'utilisation de placebos dans les essais comparatifs alors qu’existe un traitement éprouvé; il en ressort que l’administration d’un placebo est néanmoins acceptable dans les deux hypothèses suivantes:

Lorsque, pour des raisons méthodologiques, un placebo est nécessaire pour déterminer

l'efficacité ou l'innocuité d'une nouvelle méthode, ou lorsque l'essai est mené pour une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas le patient à des risques de dommages significatifs ou durables.

1.22 Convention du Conseil de l'Europe

Le Conseil de l'Europe est une organisation intergouvernementale qui vise à promouvoir la protection des droits de l'homme et la démocratie en Europe. Les domaines d'activité du Conseil de l'Europe comprennent la santé et l'éducation. Le Conseil de l'Europe, créé en 1949, se compose aujourd'hui de 44 États, dont les 15 États membres de l'Union européenne. Le Conseil de l'Europe a élaboré la Convention de sauvegarde des droits de l'homme et des libertés fondamentales en 1950, qui a force de loi pour les 41 membres qui l'ont signée et ratifiée.

La "Convention pour la protection des Droits de l'Homme et de la dignité de l'être humain à l'égard des applications de la biologie et de la médecine", connue sous l'appellation de Convention sur les droits de l'homme et la biomédecine, a été ouverte à la signature en avril 1997 à Oviedo (Espagne).

Un protocole additionnel à la Convention sur les Droits de l'Homme et la Biomédecine, sur la recherche biomédicale est en préparation. Le protocole définira les conditions à respecter lorsque des êtres humains participent à un projet de recherche et abordera la question des recherches menées dans les pays qui ne sont pas parties au protocole.

1.23 Le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS)

Le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) est une organisation internationale non gouvernementale à but non lucratif créée conjointement par l'OMS et l'UNESCO en 1949. Le CIOMS représente une partie importante de la communauté scientifique biomédicale. En 2001, il comptait 48 organisations internationales membres, représentant de nombreuses disciplines biomédicales, et 18 membres nationaux composés pour l'essentiel d'académies des sciences et de conseils de recherche médicale nationaux.

La contribution spécifique du CIOMS à la bioéthique a pris la forme de directives internationales pour l'application de principes éthiques dans divers domaines clés, notamment les directives éthiques internationales pour la recherche biomédicale sur l'homme (élaborées conjointement avec l'OMS) publiées en 1993. Elles ont été très largement utilisées, notamment dans les pays en développement. La nouvelle version, révisée et mise à jour, a été publiée enoctobre 2002.

CONTEXTE ÉTHIQUE

Aspects éthiques du partenariat entre pays industrialisés et pays en développement

1.24

La mondialisation concerne un nombre croissant d'activités humaines: ainsi des projets de recherche associent des intervenants au niveau national, international et même mondial.

Étant donné que le théâtre de cette mondialisation est un monde très hétérogène où richesse et pauvreté extrêmes coexistent et où l'injustice est une réalité, les relations entre les personnes, parties à un projet de recherche, ne sont pas justes par nature; des règles doivent par conséquent être définies pour éviter l'exploitation des personnes et l'aggravation des situations d'injustice. Parmi les questions éthiques qu'il convient de considérer, certaines font l'objet d'un consensus, telles que la publication des résultats (même négatifs), ou la nécessité d'étudier les maladies orphelines et les maladies liées à la pauvreté, qui n'affectent que les pays en développement. D'autres questions continuent néanmoins de susciter des controverses:

– Dans quelles conditions l'utilisation d'un placebo est–elle acceptable?

–Lorsque l'efficacité d'un médicament fait l’objet d’un essai, ce médicament devrait–il toujours être comparé au meilleur traitement éprouvé, même lorsque celui–ci n'est pas normalement disponible dans le pays où l'essai est mené, ou faudrait–il utiliser le meilleur traitement disponible?

– Existe–t–il des valeurs universelles et celles–ci sont–elles applicables quel que soit le contexte socioculturel?

1.25

La légitimité d'un essai est appréciée en tenant compte des priorités des partenaires en matière de santé, de l'équilibre entre les risques et les bénéfices pour les individus et les communautés et de son intérêt prévisible pour l’amélioration des soins et de la santé du pays hôte. La notion de communauté peut toutefois avoir des significations différentes (citoyens d'un pays, membres d'un même groupe au sein d'un pays ou répartis dans différents pays, affectés par la même maladie ou vivant dans les mêmes conditions sociales). La définition des besoins et des priorités de ladite communauté en matière de santé peut s'en trouver affectée.

1.26

Le premier effet positif d'un essai clinique sur les soins réside dans l'acquisition de nouvelles connaissances permettant le partage de celles–ci ou des nouveaux savoirs faire, l'accessibilité à de nouveaux traitements et le progrès des capacités de développement induit par la réalisation de l’essai. Ces essais peuvent toutefois avoir également des effets négatifs, car ils peuvent perturber le système de soins de santé préexistant au niveau local.

1.27

La participation à un essai clinique comporte toujours un certain risque pour les participants, soit parce qu'ils reçoivent un nouveau médicament dont les effets négatifs potentiels peuvent être encore inconnus soit parce qu'ils reçoivent un placebo et sont donc privés du bénéfice du traitement standard et du bénéfice éventuel du nouveau médicament qui sera testé.

Aspects éthiques liés à la diversité culturelle

1.28

Les valeurs peuvent varier d'une culture à l'autre. Dans le cadre d'une conception paternaliste ou impérialiste, le promoteur de la recherche a tendance à imposer ses propres valeurs au pays hôte. À l'inverse, lorsque le respect des traditions locales est fondé sur le relativisme et implique le non–respect de valeurs considérées comme fondamentales en Europe, on s'exposeau risque de doubles normes.

1.29

La manière dont les renseignements sont fournis aux patients et la procédure suivie pour obtenir leur consentement peuvent varier selon la situation concrète du pays où l'essai clinique a lieu, en ce qui concerne, entre autres, le taux d'alphabétisation, le niveau de compréhension scientifique et l'organisation de la communauté. Ces différents éléments peuvent influencer les procédures employées pour que les personnes, les femmes en particulier, donnent leur consentement pour se prêter à un essai clinique.

1.30

Les conceptions en matière de vie privée et de données personnelles peuvent être différentes d'un pays à l'autre, ce qui peut avoir des conséquences sur l'acceptabilité de certains aspects des protocoles de recherche, notamment ceux qui concernent la collecte de données et le droit d'accès des personnes à ces données ou aux résultats de l’essai.

1.31

L'organisation de la société peut également présenter des différences selon les régions du monde. Si la société européenne se caractérise par le poids croissant de l'individualisme dans la recherche du bonheur, mais maintient dans le même temps au niveau national une forte solidarité collective pour garantir l'accès de tous aux soins de santé, d'autres sociétés attachent davantage d'importance à la communauté locale ou à la famille, compte tenu de la faible contribution de la solidarité nationale à l'accès de tous aux soins de santé et à leurs coûts.

Aspects éthiques liés aux écarts économiques

1.32

En principe, la participation à un essai clinique est un acte bénévole et ne devrait pas être encouragée par une compensation financière ou autre, surtout pour éviter une exploitation des personnes concernées. Dans les pays industrialisés, la protection des participants aux essais cliniques s'est progressivement renforcée au cours de ces dernières décennies. La transposition rigoureuse de ce système de protection dans les pays en développement, sans prise en compte de leurs spécificités socio–économiques, peut créer des disparités de traitement entre les personnes. Le protocole ne peut ignorer le contexte local et, dans un environnement caractérisé par la pauvreté et l'absence de soins de santé, la participation à un essai clinique peut constituer pour le patient le seul moyen d'avoir accès aux soins de santé.

1.33

Le fait d'effectuer des recherches dans un pays en développement entraîne une responsabilité supplémentaire de son promoteur envers les patients, mais aussi envers la communauté locale où se déroulent ces essais.

Cette responsabilité dure au–delà de la fin de l'essai et ne cesse pas avec lui.

1.34

L'essai clinique a souvent pour objet de comparer un nouveau traitement avec un traitement déjà connu. Or, ce traitement connu n'est pas toujours à la disposition de tous, et l'expression "traitement disponible" peut recouvrir des situations très diverses, selon le niveau des soins.

Dans le cas le plus favorable, dans les pays industrialisés, le meilleur traitement éprouvé est généralement mis à la disposition des patients, même si celui–ci est coûteux ou nécessite des technologies de pointe.

Dans d'autres cas, les patients ne disposent pas du meilleur traitement éprouvé, ils peuvent bénéficier d'un traitement de substitution moins efficace, mais également moins coûteux. Dans la situation la moins favorable, les patients ne disposent d'aucun traitement. Dans les pays en développement, certains essais avec placebo ont été mis au point tout spécialement pour trouver des solutions de remplacement moins coûteuses lorsque le meilleur traitement éprouvé ne pouvait être disponible pour des raisons économiques, ce qui a soulevé la question de la légitimité de ces essais.

En outre, on pourrait avoir tendance à utiliser le placebo, même lorsqu'il existe un autre traitement, car le recours à un placebo dans le cadre d'un essai clinique peut constituer le moyen le plus rapide, le plus économique et le plus efficace pour tester l'efficacité d'un nouveau médicament. Il prive toutefois les patients du groupe témoin du traitement éprouvéexistant.

2. AVIS

Le groupe émet l'avis suivant:

2.1. CHAMP D'APPLICATION DE L'AVIS

Le présent avis examine les aspects éthiques des essais cliniques réalisés dans le cadre des programmes de recherche européens dans les pays en développement. Ces essais soulèvent des questions éthiques spécifiquement liées aux inégalités socio–économiques et à la pauvreté, mais également à la diversité culturelle. Il convient de souligner que la diversité culturelle constitue un facteur susceptible d'influencer la pratique des essais cliniques indépendamment des facteurs socio–économiques. En outre, les notions de pays « industrialisés » et « en développement » sont elles–mêmes floues; ces derniers englobent à la fois des pays très pauvres et des pays dont le niveau de vie avoisine celui des pays Développés. Les membres du GEE souhaitent insister sur le fait que les considérables inégalités économiques de notre monde sont à l'origine de la plupart des problèmes soulevés dans le présent avis.

Le présent avis est destiné à aider la Commission à exercer ses responsabilités en ce qui concerne la réalisation d'activités de recherche financées par l'Union européenne dans des pays dont le contexte culturel ou économique diffère de celui de l'Europe occidentale. Certains aspects du présent avis peuvent également s'appliquer aux minorités culturelles ou aux groupes vulnérables au sein des pays industrialisés. Le présent avis peut aussi concerner l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments.

2.2 APPROCHE GÉNÉRALE

La mise en oeuvre de programmes de recherche communautaires dans les pays en développement devrait être basée sur la solidarité, conformément à la Charte des droits fondamentaux, qui proclame dans son préambule que "l'Union se fonde sur les valeurs indivisibles et universelles de dignité humaine, de liberté, d'égalité et de solidarité". Les recherches associant des êtres humains ne sauraient donc être exclusivement assimilées à une activité économique soumise aux règles du marché. Au contraire, dans le contexte de la solidarité, qui considère la santé comme un bien public et non comme une marchandise, ces recherches doivent être réglementées en fonction de principes fondamentaux.

Le présent avis est fondé sur l’idée selon laquelle les principes éthiques fondamentaux applicables aux essais cliniques dans les pays industrialisés doivent être d'application générale, quel que soit le lieu où l’essai se déroule. Bien que leur mise en oeuvre puisse poser certains problèmes, un affaiblissement de ces normes serait en contradiction avec les principes instituant les droits de l'homme et la dignité de l'être humain ainsi qu’avec l’exigence d’une protection universelle des droits fondamentaux de l’homme.

Les principes éthiques fondamentaux applicables sont ceux déjà reconnus dans de précédentsavis du GEE; il s'agit, plus précisément:

– du principe du respect de la dignité humaine et des principes de non–exploitation, de non–discrimination et de non–instrumentalisation,

– du principe de l'autonomie individuelle (qui impose l'obtention d'un consentement libre et éclairé et le respect de la vie privée et de la confidentialité des données personnelles),

– du principe de justice, de bienfaisance et de non–malfaisance, en vue notamment de l'amélioration et la protection de la santé,

– du principe de proportionnalité (il faut notamment que les méthodes de recherche soient indispensables aux objectifs poursuivis et que d'autres méthodes plus acceptables ne soient pas disponibles).

Ces principes éthiques fondamentaux sont à la base des conditions à remplir lors de la mise en euvre de recherches cliniques telles qu'elles sont définies dans de nombreuses directives ou conventions internationales. Ces conditions concernent les modalités d'une évaluation tant éthique que scientifique des protocoles de recherche, l'obtention d'un consentement libre et éclairé, la protection des patients concernés et le partage des retombées positives de la recherche.

Ces conditions sont entérinées par la loi dans tous les pays de l'Union européenne. Il n'existe toutefois pas de cadre légal dans tous les pays où des recherches financées par l'Union européenne sont réalisées; dans d'autres cas, celui–ci n'est pas applicable faute de moyens et de compétences ou de systèmes de gouvernance appropriés.

Le présent avis sera essentiellement consacré à la manière de traiter les aspects particuliers de la recherche dans les pays en développement.

QUESTIONS PARTICULIÈRES SOULEVÉES PAR LES PAYS EN DÉVELOPPEMENT

2.3 INÉGALITÉ

L'écart énorme entre les pays industrialisés et les pays en développement en matière de niveaux de vie et, notamment, d'accès aux soins de santé est un exemple des inégalités qui caractérisent notre époque. Même si la recherche scientifique ne peut avoir pour objet ou finalité de résoudre à elle seule cette situation d'injustice, les recherches menées dans les pays en développement devraient éviter de creuser encore davantage ce fossé et devraient, au contraire, contribuer à le réduire. Les investigateurs privés ou publics qui mènent leurs recherches dans les pays en développement ont une obligation morale d'oeuvrer concrètement pour vaincre ces inégalités.

2.4 PARTENARIAT

La participation de tous les partenaires, des organismes de financement aux pays ou aux communautés hôtes, est indispensable à chaque étape de la recherche, allant de la définition du programme et des priorités de la recherche, jusqu'au suivi des essais après leur achèvement.

Il est fondamental d'associer, dès le tout début, les chercheurs locaux du pays hôte à la programmation et à la mise en oeuvre des activités de recherche afin de développer une véritable collaboration qui se différencie de l'aide à vocation caritative. Leur connaissance des Conditions et des traditions locales est également nécessaire pour déterminer les besoins locaux.

2.5 MONDIALISATION

Dans le contexte de la mondialisation de la recherche, la protection des participants doit, en principe, constituer une priorité, quel que soit l'endroit où l'essai clinique a lieu: parconséquent, un essai ne doit pas être effectué dans un pays où le système de santé est défectueux sans que des raisons impérieuses ne le justifient. Les justifications les plus indiscutables d’un essai sont les suivantes:

L'essai a pour objet d'étudier les conditions sanitaires propres aux pays concernés, par exemple les maladies tropicales;

L'essai a pour objet d'étudier les maladies qui existent également dans les pays industrialisés, mais dont l'incidence est particulièrement élevée dans les pays en développement;

L'essai a pour objet de mettre au point des traitements qui présentent un intérêt propre pour le pays (qui sont moins coûteux que ceux qui existent déjà, par exemple).

2.6 GESTION DE DÉSACCORDS

Il convient de prendre en considération les valeurs et les principes éthiques tant des organismes de financement que du pays hôte. Ceux–ci transparaissent explicitement ou implicitement dans les textes réglementaires ou les coutumes particulières. Au cas où les parties ont des points de vue antagonistes, tout devrait être entrepris pour négocier des solutions, mais sans faire de compromis sur le respect des principes éthiques fondamentaux.

Les normes en vigueur en matière de droits de l'homme doivent être explicitement respectées dans la totalité de ces pays. Si tel n'est pas le cas, chaque partie a le droit de s’y opposer.

2.7 CONSENTEMENT LIBRE ET ÉCLAIRÉ

Afin de garantir que les procédures mises en oeuvre sont les mieux adaptées pour informer les participants potentiels à un essai clinique, il est nécessaire d'associer des personnes qui connaissent les conditions et traditions locales et sont capables de défendre les intérêts de ceux qui sont concernés par le projet.

En fonction de la situation locale, il peut être indiqué de tenter d'obtenir un accord sur la mise en oeuvre du projet de recherche auprès de personnes représentatives ou investies d'une certaine autorité au sein de la communauté ou de la famille. Toutefois, il est impératif que chaque individu se prêtant à un essai donne lui–même son consentement libre et éclairé.

2.8 COMITÉ D'ÉTHIQUE

L'évaluation scientifique et éthique du protocole de recherche devrait être réalisée par des comités d'éthique provenant de tous les pays concernés. Les pays hôtes doivent être dotés d'un cadre juridique et éthique afin de prendre part à l'évaluation de l'essai clinique d'une manière efficace et indépendante. Le groupe soutient résolument les initiatives de l'UE destinées à constituer des comités d'éthique locaux dans les pays hôtes. Ceci devrait être considéré comme une priorité en termes de renforcement des capacités. Lorsqu'il n'existe pas de comité d'éthique au niveau local, l'évaluation devrait être réalisée par un comité mixte, composé de représentants des États membres de l'UE comme des pays hôtes. Il est indispensable que les membres de ce comité soient indépendants et comprennent des personnes qui représentent les intérêts des patients. S'il n'est pas possible d'associer à cette évaluation un représentant local indépendant, aucun essai clinique ne devrait être réalisé dans le pays en question.

2.9 ÉVALUATION

Lors de l'évaluation d'un protocole de recherche, les questions suivantes devraient faire l'objet d'une attention particulière:

– pertinence de la recherche à mener dans un pays en développement. Il conviendra d'être particulièrement vigilant lorsque l'objectif de l'essai clinique n'est pas conforme aux

priorités du pays hôte en matière de santé;

– rapport risque/bénéfice au niveau individuel, ainsi qu'au niveau de la communauté;

– incidence du projet après son achèvement. Les avantages escomptés pour la communauté locale où l'essai est réalisé devraient être précisés, en particulier en ce qui concerne l'accès futur au nouveau traitement potentiel, le transfert de technologie et le renforcement des capacités;

– participation de la communauté à diverses étapes du processus (définition des objectifs, élaboration du protocole et des modalités relatives à l'obtention d'un consentement, etc.)

Le groupe fait remarquer que quel que soit l'endroit où les recherches sont menées, les conditions de financement d'un projet et la compensation octroyée aux professionnels associés aux essais cliniques devraient être transparentes afin d'éviter des pressions excessives ou le risque de partialité.

2.10 PLACEBOS

L'utilisation de placebos dans les pays en développement doit en principe être soumise aux mêmes règles que dans les pays européens. Toute exception doit être justifiée: à l'évidence, tel est le cas lorsque l'essai clinique vise principalement à simplifier les traitements ou à en abaisser le coût dans des pays où le traitement standard n'est pas disponible pour des raisons de logistique ou est inaccessible en raison de son coût. La nécessité d'utiliser un placebo doit être clairement démontrée dans le protocole de recherche présenté aux comités d'éthique et être expressément reconnue par le comité local.

Toutefois, deux membres du comité estiment que l'utilisation d'un placebo afin de mettre au point un traitement à bas coût pourrait signifier l'acceptation d'une "double norme" pour les pays pauvres et les pays riches. La recherche dans les pays en développement pourrait donc entraîner un cercle vicieux: d'un côté, les essais cliniques menés dans les pays en développement contribuent à mettre au point de nouveaux traitements qui peuvent être brevetés dans les pays riches et sont alors inabordables pour les pays pauvres et, de l'autre, la non–disponibilité des traitements dans les pays les plus pauvres est en partie imputable aux coûts des licences de brevets.

2.11 PROTECTION DES PATIENTS

Les normes en vigueur en matière de responsabilité et d'assurance au profit des participants à un essai clinique et leurs familles doivent offrir le même type de protection quel que soit l'endroit où l'essai a lieu.

2.12 FOURNITURE DU TRAITEMENT PENDANT LES ESSAIS

Dans les pays industriels, le traitement de référence utilisé lors d'un essai clinique peut être fourni par les services de santé, tandis que le nouveau traitement soumis à l'essai est fourni par le promoteur. Lorsqu'un essai est mis en oeuvre dans un pays ou une communauté où les patients ne peuvent bénéficier du traitement standard en raison de son coût, il revient au promoteur de le fournir.

2.13 FOURNITURE DU TRAITEMENT APRÈS LA FIN DE L'ESSAI

Dans les pays industrialisés, il est de règle de fournir gratuitement le nouveau médicament dont l'effet bénéfique est avéré à tous les participants à l'essai une fois que cet essai a pris fin, aussi longtemps qu'il n'est pas encore disponible par l'intermédiaire du système de soins normal. Dans les pays en développement, la même règle doit être applicable, même si ceci suppose que le médicament soit offert au patient, si nécessaire, pendant toute sa vie. Il faudrait en outre exiger que la communauté qui a contribué au développement du médicament bénéficie des retombées positives de l'essai clinique. Il pourrait ainsi s'agir de garantir la fourniture du médicament à un prix abordable pour la communauté ou de renforcer les capacités de développement. Le protocole des essais cliniques doit préciser qui sera le bénéficiaire des essais cliniques, selon quelles modalités et pendant combien de temps. Afin d'éviter que les droits du patient ne débouchent sur des restrictions lorsque la recherche est menée pour l'essentiel grâce à des fonds publics, les résultats produits devraient être considérés comme tombant dans le domaine public; sinon, il faudrait envisager un système de licences obligatoires pour les applications dans les pays en développement, comme l'a déjà souligné le groupe dans son avis précédent n°16 2 .

2.14 COMMUNICATION DES RÉSULTATS

Les chercheurs, les médecins et les participants associés à un essai clinique devraient être informés des résultats de l'essai. Les résultats négatifs doivent également être publiés et rendus accessibles. Plus généralement, les nouvelles connaissances acquises dans le cadre d'un projet de recherche dans un pays en développement doivent être mises avec efficacité à la disposition de la communauté scientifique et de l'ensemble de la population du pays où les recherches ont été menées. Les publications (droit d’auteur) et la répartition des droits de propriété industrielle doivent tenir compte du rôle des chercheurs et des médecins locaux.

2.15 CONCLUSION

Le financement de travaux de recherche consacrés à la résolution de problèmes qui sont particulièrement aigus dans les pays en développement a une valeur en soi en termes de solidarité. Le groupe se félicite de la politique de l'UE qui consiste à financer la recherche dans les pays en développement pour lutter contre les maladies liées à la pauvreté.

Le Groupe européen d'éthique des sciences et des nouvelles technologies

Les membres : Nicos C. Alivizatos, Inez de Beaufort, Rafael Capurro, Yvon Englert Catherine Labrusse–Riou Anne Mc Laren, Linda Nielsen Pere Puigdomenech Rosell Stefano Rodotá, Günter Virt Peter Whittaker

Le président: Göran Hermerén


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