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Recommendation concerning Clinical Trials involving the Use of Components and Fractionated Products derived from Human Blood or Plasma


Creación: Comité de Ministros del Consejo de Europa
Fuente: Consejo de Europa
Lengua original: Inglés y francés.
Copyright del original: No
Traducción castellana: No
Comprobado el 20 de abril de 2003
Fecha: 22 de marzo de 1993

 


Recommendation (93) 4 concerning Clinical Trials involving the Use of Components and Fractionated Products derived from Human Blood or Plasma

(Adopted by the Committee of Ministers on 22 March 1993, at the 490th meeting of the ministers' deputies)

1. The Committee of Ministers, under the terms of Article 15.b of the Statute of the Council of Europe,

2. Considering that the aim of the Council of Europe is to achieve a greater unity between its members, in particular by the adoption of minimum common rules on matters of common interest;

3. Having regard to the Convention for the Protection of Human Rights and Fundamental Freedoms, in particular its Articles 2.1, 3 and 8; to Article 7 of the United Nations International Covenant on Civil and Political Rights; to the European Convention for the Prevention of Torture and Inhuman or Degrading Treatment or Punishment and to the Declaration of Helsinki, adopted at the 18th World Medical Assembly (1964) and amended by the 29th Assembly in Tokyo (1975), the 35th Assembly in Venice (1983) and the 41st Assembly in Hong Kong (1989), concerning recommendations guiding physicians in biomedical research involving human subjects;

4. Recalling Recommendation (90) 3 of the Committee of Ministers concerning medical research on human beings as well as Resolution (78) 29 on harmonisation of legislations of member States relating to removal, grafting and transplantation of human substances and Recommendation (88) 4 on the responsibilities of health authorities in the field of blood transfusion;

5. Considering the growing importance of blood products in supportive haemotherapy and the need to subject such products to clinical testing and trials to ensure their safety, efficacy and quality as is the case for medicinal products;

6. Considering that such products are of human origin and that hence specific ethical and technical principles have to be taken into account in addition to those, national and international applying to medical research and clinical trials on human beings;

7. Considering the need for harmonisation of such principles in member States,

Recommends the governments of member States to adopt legislation in conformity with the principles appended to this Recommendation and to take any other measures in order to ensure their implementation.

Appendix to Recommendation (93) 4

A. FIELD OF APPLICATION

1. The following articles apply to:

1.1 the conducting of clinical trials for the purpose of ensuring the safety, efficacy and quality of blood components before their routine clinical use;

1.2 the conducting of clinical trials for fractionated products before obtaining market authorisation;

1.3 the testing of collecting systems involved in the donation of whole blood or apheresis for the purpose of ensuring that these are safe for the donor and that the products are of acceptable safety, efficacy and quality before the marketing of such systems.

2. The recommendations do not apply to the practice of therapeutic apheresis.

B. ETHICAL PRINCIPLES CONCERNING BLOOD DONORS AND RECIPIENTS TAKING PART IN CLINICAL TRIALS

Article 1

All those responsible for clinical trials of blood components and fractionated products whether they are the investigators in charge of carrying out the trials, or directing the experiment, should take into account the following ethical principles concerning blood donors and recipients as prerequisites to their research activity as blood components and fractionated products differ from other medicinal products in that their source is a human blood donor.

Article 2

Blood donors should be voluntary and non-remunerated. Benefits in cash or kind should not be offered to donors of blood or plasma, although direct expenses of the donor may be reimbursed.

Article 3

Selection of donors should be in conformity with the recommendations of the Council of Europe to ensure that the person is in good health, in order to protect the donor against damage to his/her own health, and to protect the recipient against transmission of diseases or against medicinal products and drugs which could be detrimental to him/her.

Article 4

No clinical trial may be carried out without the informed, free, express and specific consent of the person undergoing it.

In this context, the relevant principles set out in Recommendation (90) 3 should be observed.

The said principles apply also to the donor

- when procedures are to be performed which may have relevance to his/her health and well-being

- when a new procedure is being used to collect his/her blood.

The donor need not be informed when blood or plasma is collected using established procedures and the blood components or fractionated products derived from the donation are being treated in a novel or modified manner to prepare components or products for the purpose of clinical testing or trial respectively.

Article 5

Principle No. 9 (respect of confidentiality) and Principle No. 14 (damages in case of accident) as set out in Recommendation (90) 3 should be applied to recipients, and to donors, under the conditions defined under Article 4 above.

C. TECHNICAL PRINCIPLES

1. Principles common to clinical trials of blood components and of fractionated products

Article 6

Legislation, regulations and both national and international guidelines directed primarily to those who are involved in the generation of clinical data for the purpose of obtaining market authorisation for medicinal products should be applied in clinical trials of blood components and of fractionated products.

Article 7

The preparation of the blood components and fractionated products for the clinical trials should comply with principles of good manufacturing practice and the safety of the components or fractionated products particularly with regard to virology and vis-a-vis transmissible agents, and should be ensured prior to clinical trials; similarly, quality of the product must be ensured prior to the commencement of the trial and throughout the trial.

Article 8

In many instances placebo controlled clinical trials of blood components and fractionated products cannot be undertaken since it is unethical to withhold treatment. In such circumstances the new or modified blood component or fractionated product has to be compared with an existing blood component or fractionated product. However, with this limitation, clinical trials can be randomised and double blind. An alternative, may be the comparison of a new or modified component or fractionated product with well documented retrospective data obtained using an existing blood component or fractionated product.

Article 9

When a new clinical indication for an existing blood component or fractionated product is proposed, the blood component or fractionated product should be subjected to a clinical trial in the same manner as that for a new or modified medicinal product, keeping in mind the specific characteristics of labile products.

2. Principles applying to clinical trials of blood components

Article 10

When a blood component has been subjected to physical or chemical modification which may alter its characteristics it should be subjected to a clinical trial (including autologous survival studies where applicable) following approval by an ethical committee, unless the changes are such that secure in vitro tests demonstrate that there has been no biological change; in such a case the person in charge of preparing such a product assumes responsibility for its safety, efficacy and quality and the blood component may be administered to patients only with the authorisation of the physician(s) in charge.

Article 11

Whenever feasible clinical trials should be performed initially by autologous studies to determine adverse reactions and the half-life of the component(s) under test. Group controls should be used.

Article 12

Since each blood component will constitute a batch, a sufficient number of patients must be included in Phase 111 trials to ensure that batch to batch variation can be excluded.

3. Principles applying to clinical trials of fractionated products

Article 13

The presence of contaminants, particularly neo-antigens, which may be relevant to the health of the trial subjects must be assessed prior to the commencement of the clinical trial.

Article 14

In Phase 111 trials, there may be relatively few patients available in a given Centre. In these circumstances, multi-centre trials need to be organised and such trials must be continued for a sufficient period to ensure that all possible factors affecting safety and efficacy of the product have been studied.

Glossary

BLOOD PRODUCTS

Products derived from whole blood or plasma; these include both cellular blood components and fractionated products.

BLOOD COMPONENT

A labile therapeutic constituent derived by separation from single donation, an apheresis procedure or a small pool of human blood or plasma (ie. 12 or less donations). This will include the cellular components, plasma or simple derivatives derived from plasma, eg. cryoprecipitate.

FRACTIONATED PRODUCTS

A medicinal product derived by fractionation from human plasma. This will include in particular albumin, coagulation factors and immunoglobulins of human origin.

MEDICINAL PRODUCT

Any substance or combination of substances presented for treating or preventing disease in human beings or animals. Any substance or combination of substances which may be administered to human beings or animals with a view to making a medical diagnosis or to restoring, correcting or modifying physiological functions in human beings or in animals is likewise considered a medicinal product.

CLINICAL TRIAL

A clinical trial is any systematic study of medicinal products in human subjects whether in patients or non- patient volunteers in order to discover or verify the effects and/or identity any adverse reaction to investigational products, and/or study their absorption, distribution, metabolism and excretion in order to ascertain the efficacy and safety of the product. For the purpose of this recommendation, the term "clinical trial" includes studies carried out on human blood components, keeping in mind the specific characteristics of labile products. Clinical trials are generally classified into phases 1 to IV. It is not possible to draw distinct lines between the phases and diverging opinions about details and methodology do exist. Definitions (in brief) of the individual phases, based on their purposes related to clinical development of medicinal products, are given below:

PHASE I

First trials of a new active ingredient in man, often healthy volunteers. The purpose is to establish a preliminary evaluation of safety and of the tolerance in respect of the dose and a first outline of the pharmacokinetic/-dynamic profile of the active ingredient in humans.

PHASE II

Therapeutic pilot studies. The purpose is to demonstrate activity and to assess short-term safety of the active ingredient in patients suffering from a disease or condition for which the active ingredient is intended. The trials are performed in a limited number of subjects and often, at a later stage, in a comparative (eg. Placebo-controlled) design. This phase also aims at the determination of appropriate dose ranges/regimens and (if possible) clarification of dose/response relationships, in order to provide an optimal background for the design of wider therapeutic trials.

PHASE III

Trials in larger (and possibly varied) patient groups with the purpose of determining the short and long-term safety/efficacy balance of formulations of the active ingredient, as well as to assess its overall and relative therapeutic value. The pattern and profile of more frequent adverse reactions must be investigated and special features of the product must be explored (eg. clinically relevant drug interactions, factors leading to differences such as age, etc.). The design of trials should preferably be randomised double blind, but other designs may be acceptable, eg. long-term safety studies. Generally the circumstances of the trials should be as close as possible to normal conditions of use.

PHASE IV

Studies performed after marketing of the final medicinal product(s) containing the active ingredient, although definition of this phase is not completely agreed upon.

Trials in phase IV are carried out on the basis of instructions given in the marketing authorisation, including post-marketing surveillance, assessment of therapeutic value or strategies. However, clinical trials (after a product has been placed on the market) exploring eg. new indications, new methods of administration or new combinations, should in practice be considered as trials for new medicinal products having similar objectives as pre-marketing trials. Such studies may consequently – according to the circumstances - require trial conditions as described above for phases I-III.

 

Recommandation (93) 4 relative aux essais cliniques nécessitant l'utilisation de composants et de produits issus du fractionnement du sang et du plasma humain

(Adoptée par le Comité des Ministres le 22 mars 1993, à la 490e réunion des délégués des ministres)

1. Le Comité des Ministres, en vertu de l'article 15.b du Statut du Conseil de l'Europe,

2. Considérant que le but du Conseil de l'Europe est de réaliser une union plus étroite entre ses membres, en particulier par l'adoption de règles minimales communes sur les questions d'intérêt commun;

3. Eu égard à la Convention de sauvegarde des droits de l'homme et des libertés fondamentales et en particulier à ses articles 2.1, 3 et 8; à l'article 7 du Pacte international des Nations Unies relatif aux droits civils et politiques; à la Convention européenne pour la prévention de la torture et des peines ou traitements inhumains ou dégradants; à la Déclaration d'Helsinki adoptée par la 18ème Assemblée mondiale médicale en 1964, amendée par la suite à la 20ème Assemblée à Tokyo (1975), à la 35ème à Venise (1983) et à la 41ème à Hong-Kong (1989) et concernant les recommandations visant à guider les médecins dans les recherches biomédicales portant sur l'être humain;

4. Rappelant la Recommandation (90) 3 du Comité des Ministres sur la recherche médicale sur l'être humain ainsi que la Résolution (78) 29 sur l'harmonisation des législations des Etats membres relatives aux prélèvements, greffes et transplantations de substances d'origine humaine, et la Recommandation (88) 4 sur les responsabilités sanitaires dans le domaine de la transfusion sanguine;

5. Compte tenu de l'importance croissante des produits sanguins dans l'hémothérapie de soutien et de la nécessité de soumettre ces produits à des tests et essais cliniques afin d'en assurer l'innocuité, l'efficacité et la qualité comme on le fait pour les médicaments;

6. Considérant que ces produits sont d'origine humaine et qu'il faut donc tenir compte de principes spécifiques d'ordre éthique et techniques en plus de ceux d'ordre national et international applicables à la recherche médicale et aux essais cliniques sur l'être humain;

7. Considérant la nécessité d'harmoniser ces principes dans les Etats membres,

Recommande aux gouvernements des Etats membres d'adopter une législation conforme aux principes figurant en annexe de la présente Recommandation, et de prendre toutes les mesures visant à assurer leur bonne mise en œuvre.

Annexe à la Recommandation (93) 4

A. CHAMP D'APPLICATION

1. Les articles ci-après s'appliquent à la réalisation des essais cliniques:

1.1 pour des composants sanguins aux fins de s'assurer de leur innocuité, de leur efficacité et de leur qualité avant leur utilisation dans la pratique courante;

1.2 pour les produits issus du fractionnement avant d'avoir obtenu l'autorisation de mise sur le marché;

1.3 pour le contrôle des systèmes de collecte de sang total ou d'aphérèse afin de s'assurer qu'ils sont sans danger pour le donneur et que les produits présentent des garanties en matière d'innocuité, d'efficacité, de qualité, avant leur mise sur le marché.

2. Ces recommandations ne s'appliquent pas à la pratique de l'aphérèse thérapeutique.

B. PRINCIPES ETHIQUES CONCERNANT LES DONNEURS ET RECEVEURS DE SANG PARTICIPANT A DES TESTS CLINIQUES

Article 1

Toutes les personnes responsables des essais cliniques portant sur des composants sanguins ou sur des produits de fractionnement, qu'elles soient des investigateurs directement chargés d'effectuer ces essais ou des promoteurs de l'expérimentation, devraient tenir compte des principes éthiques ci-après concernant les donneurs et les receveurs avant d'entreprendre leurs recherches; en effet, les composants sanguins et les produits fractionnés diffèrent des autres médicaments du fait qu'ils proviennent du sang d'un donneur humain.

Article 2

Les donneurs de sang devraient être volontaires et non rémunérés. Les donneurs de sang ou de plasma ne doivent recevoir aucun avantage en espèce ou en nature, mais les frais exposés peuvent leur être remboursés.

Article 3

La sélection des donneurs devrait être conforme aux recommandations du Conseil de l'Europe afin de s'assurer que la personne est en bonne santé, de protéger le donneur contre tout dommage causé à sa santé et protéger le receveur contre la transmission de maladies ou l'administration de substances risquant de lui être préjudiciables.

Article 4

Aucun essai clinique ne peut être effectué sans le consentement éclairé, libre, exprès et spécifique du receveur. Dans ce contexte, il convient de respecter les principes pertinents énoncés dans la Recommandation (90)3. Lesdits principes sont également applicables au donneur:

- lorsque les expérimentations sont susceptibles d'avoir une incidence sur sa santé et son bien-être

- lorsqu'une nouvelle méthode est utilisée pour prélever le sang. Le consentement du donneur n'est pas requis lorsque le sang ou le plasma est recueilli à l'aide des méthodes habituelles et que les composants sanguins ou les produits issus du fractionnement et obtenus à partir de ce don sont traités par des méthodes nouvelles ou modifiées pour préparer des composants ou des produits à des fins d'essais cliniques.

Article 5

Le principe N° 9 (respect de la confidentialité) et le principe N° 14 (indemnisation en cas d'accident) tel qu'énoncés dans la Recommandation (90) 3 devraient être appliqués aux donneurs et receveurs sous les conditions définies à l'article 4 ci-dessus.

C. PRINCIPES TECHNIQUES

1. Principes communs aux essais cliniques sur les composants sanguins et les produits fractionnés

Article 6

La législation, la réglementation ainsi que les lignes directrices, qu'elles soient nationales ou internationales visant principalement les personnes chargées de fournir des données cliniques aux fins d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché de médicaments, devraient être appliquées lors des essais cliniques sur les composants du sang et les produits fractionnés.

Article 7

Lors de la préparation des composants sanguins et des produits fractionnés qu'on se propose de soumettre à des essais cliniques, il importe de respecter les bonnes pratiques de fabrication et de s'assurer de la sécurité des composants ou des produits fractionnés notamment sur le plan virologique et vis-à-vis des agents transmissibles avant de procéder aux essais cliniques; de même, il faut s'assurer de la qualité du produit avant d'entreprendre l'essai et pendant toute la durée de celui-ci.

Article 8

Très souvent, on ne peut procéder à des essais cliniques sur des composants sanguins et des produits fractionnés en utilisant des placebos car il est contraire aux règles de l'éthique de différer un traitement. Dans ce cas, le composant sanguin nouveau ou modifié ou le produit fractionné devrait être comparé à un composant sanguin ou à un produit fractionné existant. A cette réserve près, des essais cliniques peuvent être randomisés et réalisés en double aveugle. Autrement, on peut aussi comparer un composant nouveau ou modifié ou un produit fractionné à des données rétrospectives très complètes obtenues en utilisant un composant sanguin ou un produit fractionné déjà existants.

Article 9

Lorsqu'on propose une nouvelle indication clinique pour un composant sanguin ou un produit fractionné existant, l'un et l'autre devraient être soumis à un essai clinique de la même manière que pour le médicament nouveau ou modifié, tout en tenant compte des caractéristiques spécifiques des produits labiles.

2. Principes applicables aux essais cliniques sur les composants sanguins

Article 10

Lorsqu'un composant sanguin a subi une modification physique ou chimique qui risque d'altérer ses caractéristiques, il devrait être soumis à un essai clinique (y compris un essai de survie autologue, le cas échéant) après approbation par un comité d'éthique, à moins que les changements soient tels que des essais sûrs in vitro prouvent qu'il n'y a pas eu de transformation biologique; la personne chargée de la préparation d'un tel produit est alors tenue pour responsable de son innocuité, de son efficacité et de sa qualité et l'administration au patient ne peut être faite que sur autorisation du médecin.

Article 11

Chaque fois que cela est possible, il convient de commencer par procéder à des essais autologues pour déterminer les effets nocifs et la demi-vie du ou des composant(s) testé(s). On devrait avoir recours à des groupes de contrôle.

Article 12

Chaque composant sanguin constituant un lot, on devrait faire appel à un nombre suffisant de patients pour la Phase III du test clinique afin d'exclure des variations d'un lot à l'autre.

3. Principes applicables aux essais cliniques sur des produits fractionnés

Article 13

La présence de contaminants, en particulier de néo-antigènes, qui risquent d'avoir une Incidence sur la santé des personnes soumises à l'essai, devrait être décelée avant le commencement de l'essai clinique.

Article 14

Dans la Phase III des essais, on ne trouve pas toujours suffisamment de patients disponibles dans un centre. Dans ce cas, il faut procéder à des essais dans plusieurs centres à la fois et les poursuivre assez longtemps pour que soient étudiés tous les facteurs susceptibles d'affecter l'innocuité et l'efficacité du produit.

Glossaire

PRODUITS SANGUINS

Produits dérivés du sang total ou du plasma, ils incluent les composants cellulaires du sang et les produits plasmatiques issus du fractionnement.

COMPOSANT SANGUIN

Constituant thérapeutique labile prélevé par séparation sur un seul donneur, une procédure d'aphérèse ou un petit lot de sang ou de plasma (à savoir moins de douze dons). Il inclut les composants cellulaires, le plasma ou les simples dérivés du plasma, par exemple un cryoprécipité.

PRODUIT ISSU DU FRACTIONNEMENT

Médicament dérivé du sang ou du plasma humain par fractionnement, à savoir en particulier de l'albumine, des facteurs de coagulation et d'immunoglobuline d'origine humaine.

MEDICAMENT

Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales. Toute substance ou composition pouvant être administrée à l'homme ou à l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions organiques chez l'homme ou l'animal est également considérée comme médicament.

ESSAI CLINIQUE

On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires, malades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou d'en vérifier les effets et/ou d'identifier tout effet indésirable et/ou d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité d'emploi. Aux fins de cette recommandation, ce terme désigne également les études effectuées sur des composants de sang humain, tout en tenant compte des caractéristiques spécifiques des produits labiles. Généralement, les essais cliniques sont divisés en quatre phases. Il n'est pas possible de délimiter ces phases avec précision et il existe certaines divergences d'opinion quant au détail et à la méthodologie de ces quatre phases. Sur la base de leurs objectifs, les différentes phases de la mise au point des médicaments peuvent être définies brièvement comme suit:

PHASE I

Premiers essais d'un nouveau principe actif chez l'homme en faisant le plus souvent appel à des volontaires en bonne santé. l'objectif est de procéder à une évaluation préliminaire de la sécurité et de la tolérance en fonction de la dose et d'établir un premier profil pharmacocinétique/pharmacodynamique du principe actif chez l'homme.

PHASE II

Etudes thérapeutiques pilote. L'objectif est de mettre en évidence l'activité et d'évaluer la sécurité à court terme du principe actif chez des patients souffrant d'une maladie ou atteints d'une affection que le principe actif doit permettre de traiter. Les essais sont effectués chez un nombre limité de sujets et souvent, à un stade ultérieur, selon un protocole comparatif (contrôle avec un placebo, par exemple). Cette phase vise également à déterminer les doses et posologies appropriées et (si possible) de faire apparaître clairement les relations dose/réponse afin de fournir une base optimale pour la réalisation d'études thérapeutiques plus importantes.

PHASE III

Essais chez des groupes de patients plus importants et, si possible, diversifiés, afin de déterminer le bilan sécurité/efficacité à court et à long terme, ainsi que pour évaluer la valeur thérapeutique globale et relative du principe actif. Il s'agit d'étudier le type et le profil des effets indésirables les plus fréquents et d'explorer les caractéristiques spéciales du produit (par exemple interactions médicamenteuses ayant une importance clinique, facteurs conduisant à des résultats différents, tels que l'âge, etc.). Les essais seront de préférence réalisés selon un protocole contrôlé en double insu/randomisé, bien que d'autres méthodes puissent être acceptables, notamment pour les études de la sécurité à long terme. De façon générale, les circonstances des essais doivent être aussi proches que possible des conditions normales d'utilisation.

PHASE IV

Etudes réalisées après la mise sur le marché du (de) médicament (s) contenant le principe actif; il faut toutefois signaler certaines divergences concernant la définition de cette phase. Les essais de la phase IV sont réalisés sur la base des instructions données dans les autorisations de mise sur le marché, y compris la pharmaco-vigilance, ainsi que l'évaluation de la valeur ou des stratégies thérapeutiques. En pratique, il convient toutefois de considérer les essais cliniques (après la mise sur le marché d'un médicament) qui étudient de nouvelles indications, de nouvelles méthodes d'administration ou de nouvelles associations comme des essais de nouveaux médicaments dont les objectifs sont similaires à ceux des essais de pré-commercialisation. En conséquence, ces essais peuvent exiger, selon les circonstances, des conditions semblables à celles décrites pour les phases I-III.


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